(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺的制备及其用途

简介

(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺属于新型医药中间体，同时也是合成手性胺类药物的关键手性来源，得到了广大研究人员的高度关注。当前，(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺及其衍生产物不但被有效的应用于合成手性药物，同时其也能够当做手性配体诱导催化不对称合成反应[1]。

合成

图1 (R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺的合成路线[2]。

方法一：向装有搅拌棒、带氩气入口的温度探头和氨冷凝器的三颈100 mL圆底烧瓶中加入无水液氨（50 mL）。向反应混合物中加入少量Fe（NO3）3晶体，然后以受控方式分批加入锂丝（1.25 g，17.5 mmol），同时保持内部温度约为-45°C。形成所有锂和灰色悬浮液。在-45°C下搅拌混合物1-2小时。将混合物冷却至-78°C。在45分钟内将反应物（2.5g，5.75mmol）在THF（10mL）中的溶液缓慢加入到混合物中。加入完成后，搅拌反应混合物30分钟。通过TLC分析监测反应。反应完成后，分批加入固体NH4Cl（1.4g）以猝灭反应。将反应混合物加热至环境温度。用水捕集反应混合物中产生的氨气。向剩余残留物中加入水（4 mL）、EtOAc（30 mL）。搅拌混合物。除去水相。用盐水（4 mL）洗涤有机相。蒸发有机相至干得到标题化合物(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺。合成路线如图1所示。

方法二：在Ar气氛下，在配有机械搅拌器和氨冷凝器的250 mL三颈圆底烧瓶中加入50 mL液氨。添加少量Fe（NO3）3晶体后，以受控方式逐份添加锂丝（0.25 g，35 mmol），内部温度保持在-45°C左右。当加入所有锂并形成灰色悬浮液时，将反应混合物冷却至-78°C，并在45分钟内缓慢加入（S）-叔丁基（1R，2S）-氨基茚醇-均三甲苯磺酰胺亚磺酸酯（5 g，11.5 mmol）在THF（15 mL）中的溶液。一旦加入完成，将混合物再搅拌30-45分钟，然后加入NH4Cl（2.8 g）。除去冷浴，继续搅拌直到混合物达到环境温度。在减压下除去剩余的挥发性物质。向剩余残余物中加入5mL水并搅拌。向混合物中加入EtOAc（50mL）并搅拌。分离相后，用盐水（5mL x 2）洗涤有机相。除去有机溶剂后，将残余物加水（40mL）并搅拌1小时。过滤浆料，用水（10mL）洗涤湿滤饼。然后将含水滤液用NaCl饱和并用EtOAc（20 mL x 3）萃取。去除有机溶剂，得到（R）-叔丁基亚磺酰胺。合成路线如图1所示。

用途

现阶段，随着科学技术的不断发展，手性叔丁基亚磺酰胺在新型医药合成研究中的应用也越来越广泛，是手性胺类药物的重要手性源。在药物合成应用中，手性叔丁基亚磺酰胺的特征在于：（1）能够有效地和醛类等物质发生反应形成亚胺；（2）该辅助药物还具备一定的活化作用，形成的亚胺类产物亲电性较强，后续反应的非对称选择性将得到明显提升；（3）产品的制备过程中，对产物的保护效果较优越，且对于强碱和过渡金属的耐受能力较强；（4）在酸的作用下，非常易离去，经反应获得中间体后再经处理，得到的成品收率较高；（5）合成方法经济；（6）应用的领域较大[1]。

参考文献

[1] 刘文杰,谢琪.手性叔丁基亚磺酰胺的制备方法及其在化学药物合成中的应用价值[J].当代化工研究,2022(02):159-161.2.

[2] Senanayake, Chris Hugh; et al. Process for the preparation of (homochiral) sulfinamides and sulfoxides. World Intellectual Property Organization, WO2002083608 A2 2002-10-24