N-Boc-1，2，5，6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯的制备

简介

N-Boc-1，2，5，6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯是一类重要的化工产品，被用作焊接剂、多功能润滑剂和阻燃剂等，在化工领域需求巨大。作为关键的有机合成中间体，苯基硼酸频哪醇酯在碳-碳偶联和碳-杂原子偶联反应中也具有很高的应用价值，被广泛应用于医药、化工和材料领域。

合成

图1 N-Boc-1，2，5，6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯的合成路线[1]。

方法一：向烧瓶中加入双（pinacolato）二硼（3.37 g，13.28 mmol）、KOAc（3.58 g，36.46 mmol），PdCl2ppf（0.27 g，0.36 mmol）和dppf（0.2 g，0.36mmol）并用氩气冲洗内含物。加入来自实施例16的4-{[（三氟甲基）磺酰基]氧基}-3，6-二氢-1（2H）-吡啶羧酸叔丁酯（4.00g，12.07mmol）在二恶烷（35mL）中的溶液，并将混合物在80°C下搅拌过夜。将反应物冷却至rt，用水（50mL）稀释，并用EtOAc（50ml）萃取。分离有机层，用盐水（50mL）洗涤，用MgSO4干燥并过滤。真空蒸发并通过快速色谱法（9:1己烷∶EtOAc）纯化后，得到产物N-Boc-1，2，5，6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯。白色固体，产率4.5g，100%。合成路线如图1所示。

方法二：将4.4.5，5-四甲基-2-（4.4.5，5-四甲基（1.3，2-二氧杂硼烷-2-基））-1.3，2-二氧杂硼烷（0.46g，1.81mmol）、KOAc（0.445g，4.53mmol）和dppf（25mg，0.045mmol）在二恶烷（15mL）中的混合物用氮气吹扫10分钟，然后加入Pd（dppf）Cl2.CH2.CHCHA 2Cl2（37mg，0.045mol）。将所得混合物在80°C下搅拌过夜并蒸发。将残留物溶于乙酸乙酯中，过滤并蒸发。残留物通过柱色谱法（EA:PE=1:10）纯化，得到37g目标化合物（448mg，95%）N-Boc-1，2，5，6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯。白色固体。合成路线如图1所示。

图2 N-Boc-1，2， 5，6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯的合成路线[2]。

在-78°C下向二异丙胺（23.69 mL，169.08 mmol）的THF（100 mL）溶液中滴加1.6 M正丁基锂（99.07 mL，158.52 mmol）。在0°C下搅拌30分钟并再搅拌30分钟。将反应混合物冷却至-78°C，得到化合物N-Boc-1，2，5，6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯。合成路线如图2所示。

图3 N-Boc-1，2，5，6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯的合成路线。

在N2下，将N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮（10.17 g，0.05 mol）的THF（100 mL）溶液滴加到冷却（-78°C）、剧烈搅拌的LDA（40 mL 1.5 M的环己酮溶液，0.06 mol）的THF（100 mL）溶液中。将反应混合物在-78°C下放置30分钟，然后加入苯基三氟磺酰亚胺（19.85 g，0.055 mol）在THF（50 mL）中的溶液。然后将反应混合物加热至室温并搅拌3小时。将反应在0°C下用100 mL饱和NH4Cl水溶液猝灭，并通过硅藻土过滤。将滤液加入100mL EtOAc中，并分离各层。用H2O洗涤有机层，用MgSO4干燥并浓缩。粗产物通过硅胶色谱法（0-30%EtOAc在己烷中作为洗脱液，并通过用2%KMnO4在EtOH中染色的TLC进行检查）纯化，得到黄色油状的N-Boc-1，2，5，6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯。合成路线如图3所示。

参考文献

[1] Marsilje, Thomas H., III; et al. Preparation of substituted 2-(phenylamino)pyrimidin-4-amine as IGF-1 receptor and anaplastic lymphoma kinase inhibitors for treating proliferative disorders. World Intellectual Property Organization, WO2010002655 A2 2010-01-07.

[2] Barawkar, Dinesh; et al. Preparation of substituted fused tricyclic compounds as JAK kinase inhibitors, compositions and medicinal applications thereof. World Intellectual Property Organization, WO2012127506 A1 2012-09-27.