L-脯氨酰胺的合成

简介

L-脯氨酰胺（L-Prolinamide），是合成多肽和手性药物的一个重要中间体，也作为不对称催化合成反应的手性配体，用于Robinson 环化反应和Aldol反应等，同时也是一种保健品原料。L-脯氨酰胺是合成治疗2型糖尿病维他列汀和抗癌药Leuprolide Acetate的原料。近年来对其衍生物作为催化不对称合成的手性配体报道较多，其反应条件温和、不含金属、低毒、原子经济、类似酶催化等特点，成为近年来备受关注且发展迅速的一种不对称合成方法。因此，L-脯氨酰胺的工业化合成研究开发具有重要的现实意义[1]。

合成

图1 L-脯氨酰胺的合成路线

向氨基酰胺加合物（175 mg，0.8 mmol）在EtOH/AcOH（1∶1）（4 mL）混合物中的溶液中加入20%Pd（OH）2/C（Pearlman催化剂，80 mg）。在室温下在H2（1atm）下搅拌混合物14小时。在氩气流下对混合物进行脱气，并通过硅藻土进行过滤。用EtOH（3 X 10 mL）洗涤收集的固体。浓缩合并的滤液和洗涤液。用浓NH4OH（2 mL）中和残留物。将混合物置于FC（洗脱液，MeOH/CH2Cl2/浓NH4OH 50/50/1）中，得到L-脯氨酰胺。合成路线如图1所示[2]。

图2 L-脯氨酰胺的合成路线

吸附在Amberlyst 15®阳离子交换树脂上的L-脯氨酸在65°C下在甲醇中回流2小时，转化为吸附的甲酯。然后过滤树脂悬浮液并用甲醇洗涤，以除去酯化过程中形成的水，从而消除酰胺水解的可能性。将负载酯的树脂转移到反应器中，并且通过使反应混合物与溶解的氨接触在甲醇中进行酰胺化反应，溶解的氨以气相引入反应器容器的顶部空间中。在这些条件下的酰胺化反应需要约68至70小时才能完全转化酯。通过过滤树脂/a-纤维素浆液回收液相中的酰胺产物。产物经蒸馏分离甲醇后，在甲苯中结晶提纯得到目标产物L-脯氨酰胺，总收率为66%。收益率66%。合成路线如图2所示。

图3 L-脯氨酰胺的合成路线

将腈（21.8 g，10 mmol）在CH2Cl2（30 mL）中的溶液冷却至0°C。在有效搅拌下非常缓慢地加入浓硫酸（18 M，15 mL）。使反应混合物升温至室温。将混合物搅拌2天。分离水层。用CH2Cl2（4 mL）洗涤混合物。将混合物倒在碎冰（30克）上。用浓氨水慢慢碱化。用EtOAc（4 X100 mL）提取混合物。用硫酸镁干燥混合物。将混合物浓缩。用FC（硅胶，75g，洗脱液：MeOH/EtOAc:4/96）纯化，得到L-脯氨酰胺。合成路线如图3所示。

参考文献

[1]程喜伟,达伟强,郭秀荣,杨凯敏.L-脯氨酰胺的合成新工艺[J].山东工业技术,2016(09):62.DOI:10.16640/j.cnki.37-1222/t.2016.09.053.

[2]Fadel, Antoine; et al. An efficient synthesis of enantiomerically pure (R)-pipecolic acid, (S)-proline, and their N-alkylated derivatives. Journal of Organic Chemistry (2007), 72(5), 1780-1784.