黄连素（小檗碱）

背景及概述^[1][2]

小檗碱( berberine) 又称黄连素，属于季铵型异喹啉类生物碱。主要存在于小檗科、罂粟科、毛莨科、芸香科和防己科等植物中。小檗碱是黄色针状晶体，其分子式为C20H18NO4，表现为季铵型、醇型、醛型3 种互变异构体，其中以季铵碱型最稳定。小檗碱能溶解于冷水( 1∶ 20) ，略溶于冷乙醇( 1∶ 100) ，在热水或热乙醇中溶解度比较大，难溶于丙醇、氯仿或苯，盐类的溶解度较小，硫酸盐在水中的溶解度约为1 ∶ 30，盐酸盐微溶于冷水( 1∶ 500)。

作为一种具有广阔应用前景的化合物，小檗碱近年来提取工艺方面有了很大的进步，提取方法也越来越多，除了常用的酸水、碱水等提取方法以外，出现了超临界流体提取法、酶法、双水相萃取法等低污染、高提取效率的新型提取方法。小檗碱清热解毒和抗菌等功能已应用于临床，并且具有很好的抗痢、抗传染性原虫抗肿瘤、降血糖、调节血脂、降血压和抗心律失常等多种药理活性。

其显著的抗心力衰竭、抗心律失常、降低胆固醇、抗血管平滑肌增殖、改善胰岛素抵抗、抗血小板等在心血管系统和神经系统疾病方面的应用日益受到重视。另外，小檗碱在农业中抑菌杀虫、在畜牧业中抗病增产的作用，也使在农牧应用中备受关注。

药理作用^[1][2]

1. 抑菌作用

小檗碱具有广谱抗菌活性，对表皮葡萄球菌、脑膜炎奈瑟菌、大肠埃希菌有很强的抑菌活性，对霍乱、贾第虫、志贺氏菌、沙门氏菌疗效独特。小檗碱能够与细菌体内的辅酶磷酸吡哆醛竞争酪氨酸脱羧酶、色氨酸酶上的酶蛋白，产生不可逆抑菌作用； 抑制细菌内糖代谢过程中的丙酮酸氧化，使细菌对维生素AT 和烟酰胺等的利用受到限制达到抑菌效果；抑制细菌体内的NDA、ＲNA、蛋白质和类脂的合成，从而干扰细菌的繁殖。

2. 抗炎作用

小檗碱能抑制急慢性炎症，对迟发型超敏反应、试验性溃疡性结肠炎及试验性自身免疫性肾小管间质肾炎有明显抑制作用。口服和注射均具有抗急性炎症作用。

3. 抗病毒作用

小檗碱可抑制HIV 复制中的CEM-GFP 细胞，抑制翻译后病毒的病毒蛋白质运输/成熟、抑制TNF-α 和PGE2 产生、抑制多种哺乳动物细胞类型的2 甲型H1N1流感的毒株生长。

4. 治疗糖尿病及其并发症

小檗碱可降低空腹血糖、改善糖耐量、提高胰岛素敏感性和促进胰岛素分泌，改善肌肉组织胰岛素信号转导，提高骨骼肌组织中PI-3K 的p85 亚基、GLUT4 蛋白表达水平，治疗2 型糖尿病，还能不同程度地改善视网膜、周围神经系统、心管及肾脏等病变，从而延缓并发症病情的进展。

5. 抗肿瘤

小檗碱通过干预肿瘤相关巨噬细胞的形成、影响肿瘤细胞生长周期抑制肿瘤细胞增殖，抑制转录因子AP-1 活性、抑制肿瘤细胞的黏附作用，抑制肿瘤细胞侵袭与转移，调节促凋亡基因和抗凋亡基因、调节线粒体跨膜电位诱导肿瘤细胞凋亡。并可降低HT29 细胞摄取葡萄糖能力，降低HT29 细胞葡萄糖转运蛋白( GLUT1) 蛋白表达量抑制人结肠癌HT29细胞的增殖，减少皮下移植瘤组织中M2 型巨噬细胞标志物CD +68及CD +206巨噬细胞的数量，抑制肿瘤相关巨噬细胞的形成而发挥抗肿瘤作用。

6. 治疗肠道疾病

小檗碱可降低结肠炎小鼠的结肠损伤，升高小鼠结肠上皮细胞( IEC) 中的下调EＲ 应激标记物caspase-12，caspase-3 和GＲP78 mＲNA 水平，减轻小鼠结肠炎性反应，保护肠道，在腹腔感染早期，降低促炎因子的表达量，降低炎症反应的强度，减缓紧密连接蛋白的消失和肠上皮细胞的死亡保护肠屏障。

制备 ^[1-2]

小檗碱传统的提取方法主要有酸水提取法、碱水提取法、乙醇提取法等，随着业界对天然产物有效成分研究的不断深入，各种经过改进的、运用最新技术的方法如液膜法、双相萃取法、超临界流体提取法等为小檗碱的提取和工业化生产开辟了新的途径和思路。酸水、碱水提取法工艺简单、成本低，但存在提取率低、易腐蚀设备、不安全、不环保等问题。

醇法提取法包括微波提取法、( 索氏) 回流提取法、超声提取法、闪式提取法等，溶剂限制性低并可反复使用、节能环保、安全性高、操作简便、提取效率高，但超声提取等方法对设备的投资较大。随着方法的改进和条件的摸索，出现的新方法如双水相萃取法、酶法提取法、超临界CO2萃取法、液膜法提取法、超高压水射流提取法，刷新了小檗碱的提取率记录，缩短了提取时间，更适合工业化生产。

且每种方法都有独特的优点，如酶法提取法对提取原植物内容物的成分几乎无影响； 超临界CO2萃取法全过程不用有机溶剂，萃取物无残留溶媒； 液膜法富集作用强等。可以预见，将来一定会有更多更先进的提取工艺涌现，为小檗碱的提取生产和临床应用提供参考。

主要参考资料

[1] 小檗碱药理作用及其临床应用研究进展

[2] 小檗碱提取方法和药理活性研究进展

[3] 实用药物手册