3-氯-4-氟苯胺的合成方法

简介

3-氯-4-氟苯胺中的氟原子半径小，又具有较大的电负性，明显地增加了分子稳定性和生理活性，另外它还具有较高的脂溶性和疏水性，促进其在生物体内吸收与传递速度，使生理作用发生变化。所以3-氯-4-氟苯胺及其衍生物在性能上相对具有用量少、毒性低、药效高、代谢能力强等特点，这使它在新医药品种中所占比例越来越大[1]。

合成

图1 3-氯-4-氟苯胺的合成路线

方法一：50毫克Fe2O3/NGr@C-catalyst（5mol%Fe）和5mL干燥的THF加入到烘箱干燥的压力管（ACE）中。然后，依次加入相应的硝基化合物（0.5 mmol）、HCOOH/Et3N（5:2）混合物，相当于3.5当量（1.75 mmol）的HCOOH和100µL正十六烷作为内标。用氩气冲洗压力管，并安装螺帽，使反应在120°C下进行所需时间（20-24小时）。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。然后，过滤掉催化剂，并直接对混合物的样品进行GC和GC-MS分析。通过气相色谱-火焰离子化检测器（HP6890，带FID检测器，柱HP530 m x 250 mm x 0.25µm）测定转化率和产率。采用气相色谱、气相色谱-质谱联用技术对苯胺类化合物进行了定量和定性分析。为了分离苯胺，在不添加正十六烷的情况下进行反应。反应完成后，滤出催化剂，用乙酸乙酯洗涤，浓缩含有反应产物的滤液。通过柱色谱法（二氧化硅；正己烷-乙酸乙酯混合物）纯化相应的苯胺。将收集的级分用无水Na2SO4干燥。然后，在真空中除去溶剂，最后将产物干燥得到标题化合物3-氯-4-氟苯胺。合成路线如图1所示[2]。

方法二：将Fe（BF4）2•6H2O（6.75 mg，0.02 mmol）和P（CH2CH2PPh2）3（13.41 mg，0.02 mol）溶解在3 mL无水乙醇中，在氩气气氛下的Schlenk管中形成深紫色溶液。加入干硝基苯（51.5μL，0.5 mmol）和干正十六烷（100μL）作为内标。将反应混合物加热至40°C。向反应混合物中加入甲酸（85μL，4.5当量），溶液立即变为棕色。1小时后，冷却混合物。从淡黄色溶液中取样。所有催化反应至少进行两次，以确保再现性。隔离苯胺的产物。完成后，用饱和NaHCO3溶液洗涤溶液。用乙酸乙酯萃取混合物（三次）。用MgSO4干燥合并的有机层。真空除去溶剂。通过柱色谱法纯化苯胺（二氧化硅；正己烷/乙酸乙酯混合物=10:1→ 5∶1）得到标题化合物3-氯-4-氟苯胺。合成路线如图1所示。

参考文献

[1]刘福萍. 3-氯-4-氟苯胺的合成研究[D].南京理工大学,2004.

[2]Jagadeesh, Rajenahally V.; et al. Nitrogen-Doped Graphene-Activated Iron-Oxide-Based Nanocatalysts for Selective Transfer Hydrogenation of Nitroarenes. ACS Catalysis (2015), 5(3), 1526-1529