2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐的合成路线

发布日期:2023/6/29 10:09:30

简介

2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐是合成药物奥美拉唑的中间体，奥美拉唑是一种通过抑制ATP酶抑制胃酸分泌的全新抗消化性溃疡药。随着社会的发展，生活节奏加快，胃肠疾病的发病率还有逐年升高的趋势，此类疾病的药物市场也将稳步增长。其中间体2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的市场需求量也将大量增加。但传统工艺氮氧化反应以醋酸为氧载体，需大量使用醋酸，硝化反应以硫酸为催化剂，需大量的消耗浓硫酸，中和后产生硫酸钠，对环境影响很大，如不进行优化改进，很难进一步扩大生产[1]。

合成

图1 2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐的合成路线

方法一：将亚硫酰氯（4 mL，15.0 mmol）在干燥二氯甲烷（20 mL）中的溶液逐滴添加到冷却（0-5°C）搅拌的羟甲基-3，4-二甲氧基嘧啶（6.76 g，40.0 mmol。将混合物加热至20°C，2小时后在真空中浓缩至低体积。加入甲苯得到无色固体的标题产物2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐（8.4g，93%）。核磁共振氢谱（CDCl3）：δ8.56（d，1H，J=6.63 Hz），7.56（d、1H，J=6.63赫兹），5.06（s，2H），4.23（s，3H），4.09（s，1H）。m/z（ESI）187.93（m++1）。合成路线如图1所示[2]。

方法二：2-（氯甲基）-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐（1-1）在室温下用亚硫酰氯（1mL，13.70mmol）在搅拌下逐滴处理（3，4-二甲氧基吡啶-2-基）甲醇（1g，5.91mmol）在CH2Cl2（11.82mL）中的溶液。将反应混合物搅拌2小时，然后直接在真空中浓缩。将所得残留物用3x10mL Et2O洗涤，通过过滤收集所得固体，然后在减压下干燥，得到白色固体的标题化合物，其在随后的步骤中使用，而无需进一步纯化得到2-（氯甲基）-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐，产率（1.12 g，85%）LC/MS：rt=0.58 min，m/z（m+H）=188.0。合成路线如图1所示。

图2 2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐的合成路线

将溶于乙酸酐（50 mL）中的3，4-二甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物（9.6 g，56.8 mmol）在90℃下加热2小时。真空蒸发后，将深色油状残留物与2N NaOH（40mL）在80℃下搅拌2小时。冷却后，将产物提取到二氯甲烷（3 x 50 mL）中，用K2CO3干燥，并真空浓缩至约10 mL的体积。加入石油醚，得到无色固体产物2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐（7.20 g，76%）。核磁共振氢谱（CDCl3）：δ8.22（d，1H，J=5.6 Hz），6.82（d、1H，J=5.6赫兹），4.76（s，2H），3.93（s，3H），3.85（s，1H）。m/z（ESI）192.15（m++Na）。合成路线如图2所示。