盐酸阿洛司琼的作用和用途

背景及概述^[1][2]

盐酸阿洛司琼化学名为2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-( 5-甲基-1H-咪唑-4-亚甲基 )-1H-吡啶骈 [4，3-b ]吲哚-1-酮盐酸盐，是葛兰素公司开发的全球个应激性肠道综合征治疗药，于 1999年 8月由FDA批准在美国上市，上市后曾因引起严重的便秘而被撤销，因其不可替代的治疗作用，DA于2002年5月重新批准其上市销售。文献报道的阿洛司琼合成有多条：路线一是2，4-哌啶二酮与 N-甲基苯肼缩合、环合，与 4-氯甲基-5-甲基咪唑在强碱性条件下缩合制得，本法缺点是4-氯甲基-5-甲基咪唑系由4-羟甲基-5-甲基咪唑 经四步反应制得，路线较长，且用到钠氢，操作条件苛刻，成本高；路线二是以2-( 1-甲基 )吲哚-2-乙胺和4-氯甲基-5-甲基咪唑的N-磺胺保护物为原料，经N-保护、强碱性条件缩合，水解，去N-磺胺保护等多步反应制得，起始原料制备工艺复杂，过程中用到三氟醋酐，钠氢，光气，三氯化铝等多种成本较高或毒性、腐蚀性很强的试剂；路线三前几步反应同路线一，只是缩合后与碘进行自由基碘代，水解，再在醋酸铅、三苯基膦和一氧化碳存在下环合，水解而得，路线长，收率低，试剂成本高，且有重金属污染。

作用和用途^[2]

盐酸阿洛司琼为5-HT受体拮抗剂，可抑制非选择性阳离子通道的活性，进而调节肠神经系统，抑制胃肠道神经元上的5-HT受体的活化，减少肠道分泌、蠕动和传入疼痛信号。盐酸阿洛司琼用于治疗女性以腹泻为主要症状的肠易激综合征，也用于治疗腹痛、便急、大便频繁等症状。

药代动力学^[2]

健康女性受试者口服盐酸阿洛司琼1.0mg后1h，血药浓度达到峰值，约为9.0ng/mL健康男性受试者口服盐酸阿洛司琼1.0mg后1h，血药浓度达到峰值，约为9.0ng/mL。盐酸阿洛司琼通过肝脏被代谢，代谢产物的血药浓度与原药相比増大，同时半衰期也延长了一倍。药物的消除主要经肾脏排泄，尿中药物的累积排泄率为73％。

不良反应^[23]

盐酸阿洛司琼的严重不良反应有贫血性结肠炎、严重便秘，但严重不良反应的发生频率很低，且随着使用剂量的减少，不良反应症状得到缓解，故可通过减少服药剂量来控制便秘这一不良反应。其他不良反应发生率约为1％-3％，包括唾液减少、胃肠痉挛、胃肠炎、消化不良、恶屯、、呕吐、头痛心率加快、血压升高等。

药物相互作用^[2]

抗抑郁药氯伏沙明为CYP2C9、CYP3A4、CYP1A2抑制剂，酮康唑为CYP3A4抑制剂，而盐酸阿洛司琼经肝脏代谢，故当盐酸阿洛司琼与氯伏沙明或酮康唑共同服用后，氯伏沙明或酮康唑对酶的抑制作用能使盐酸阿洛司琼的血药浓度増加，同时半衰期也大大延长，増加的肝肾毒性。

制备 ^[2]

以 2，4-哌啶二酮-3-羧酸甲酯与 N-甲基苯肼缩合 后在硫酸和醋酸存在下环合得制 2，3，4，5-四氢-5-甲基-1H-吡啶并 [4、3-b ]吲哚-1-酮，然后甲基化，再与 4-羟甲基-5-甲基咪唑 在对甲苯磺酸催化下缩合。

1) 5，6-二氢-4-( N-甲基-2-苯肼 )-2 ( 1H)-吡啶 酮 (Ⅲ)

将 2，4-哌啶二酮 3-羧酸甲酯 [4 ] ( 87 g，0.45 mol)溶于水 ( 350 ml)中，搅拌下慢慢加入 (38 ml)浓盐酸 (溶于100 ml水中)，外温 110℃回流 1 h，冷至室温，加入 95% 乙醇 ( 150 ml)，慢慢加入 N-甲基苯 肼 ( 55 g，0.45 mol)，继续搅拌，渐有固体析出，1 h 后补加水 ( 200 ml)，滤出固体，乙醇重结晶，干燥，得浅黄色固体 (Ⅲ ) ( 86 g，86% )，mp：164-165℃。

2) 2，3，4，5-四氢-5-甲基-1H-吡啶并 [4，3-b ]吲 哚-1-酮 ( IV )

冰水冷却搅拌下，将Ⅲ ( 76 g，0.35 mo l)与醋酸 (150 ml)混合，慢慢加入到浓硫酸 ( 150 ml)中 (控制温度不超过 20℃ )，加毕，室温搅拌过夜，冰水冷却下慢慢倒入 2 mo l /L氢氧化钠 ( 1.35 L)中，搅拌 30 min，过滤，水洗，乙醇重结晶，真空干燥，得浅黄白色固体 (Ⅳ ) ( 48 g，68% ) mp：240-242℃。

3) 2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-[( 5-甲基-1H-味唑- 4-基)甲基 ]-1H-吡啶并 [4，3-b ]吲哚-1-酮盐酸盐 (盐酸阿洛司琼)

将Ⅳ ( 50 g，0.25 mol)、p-TsOH· H2 O ( 45 g，0.3 mol、4-羟甲基-5-甲基味唑盐酸盐 25 g，N-甲基吡咯烷酮 ( 250 ml)混合物慢慢升温至 125～ 130℃，氮气保护下，反应 5 h，补加 2，4-羟甲基-5-甲基味唑 盐酸盐 (15 g )，继续反应 5 h，补加 2，4-羟甲基-5-甲基咪唑盐酸盐 (5 g )，再反应 5 h，冷至室温，加入水 ( 100 ml)，慢慢倒入 8%碳酸氢钠 ( 750 ml)中，放入冰箱冷却过夜，过滤，水洗，得浅白色固体。将所得固体悬于 95% 乙醇中 (1000 ml)，加热至 40～ 50℃，加入浓盐酸 (35 ml)，完全溶解后渐有固体析出，冰水冷却搅拌 30 min，过滤，减压干燥，得土白色固体 (Ⅰ) ( 54 g，65% )，供精制。

4)盐酸阿洛司琼的精制

取盐酸阿洛司琼粗品 (45 g )，悬于无水乙醇 (800 ml)中，加热近沸，加入水 (100 ml)至全溶，加入活性炭 (5 g )，加热回流 30 min，趁热过滤，滤渣用乙醇 (50 ml)洗，合并滤液，放入冰箱冷冻析晶，过滤，减压干燥，得白色到类白色晶体 36.5g( 81%)。

主要参考资料

[1] 盐酸阿洛司琼合成工艺改进

[2] 盐酸阿洛司琼的合成工艺研究

[3] 最新药物手册