3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯的合成研究

简介

3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯是一种重要的有机合成中间体，广泛应用于医药、染料和农药领域。它可用于合成噻黄隆、阔叶散、替诺昔康等药物的中间体。因此，开展3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯的合成研究对我国开发此类药物具有一定的现实意义[1]。

合成

图1 3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯的合成路线

将291.4g（1.50mol）3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯盐酸盐悬浮于875mL二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠溶液使pH＝9。将反应混合物搅拌至气体析出完成。分离各相，并用总计500mL二氯甲烷提取水相。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发溶剂得到标题化合物3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯。产率：221.7个淡黄色晶体（理论值的95%）。熔点65-66摄氏度。LTC：溶剂：Bz:Et2O=3:1，Rf=0.7。合成路线如图1所示。

图2 3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯的合成路线

4-氧代-3-甲氧基羰基四氢噻吩（3.9 g）、盐酸羟胺（1 g）和乙腈（10 mL）一起回流煮沸1小时。然后冷却混合物，滤出分离的固体并用干醚洗涤，得到标题化合物3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯（3.65 g，77%），产率73%M.p.62-63°C；熔点63-64°C。合成路线如图2所示。

 图3 3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯的合成路线

在-78°C下搅拌两次四氢呋喃（100 mL），依次滴加二异丙胺（9.00 mL，63.9 mmol）和正丁基锂（37.1 mL，59.4 mmol，1.6M正己烷溶液）。将反应混合物加热至0°C并再搅拌10分钟。再次将混合物冷却至-78°C，并向混合物中加入3-（2，2，2-三氟乙酰胺基）噻吩-2-羧酸甲酯（4.56 g，18.0 mmol）。1小时后，向混合物中加入溴（2.78 mL，54.0 mmol），并在-78℃下继续搅拌2小时，在室温下搅拌30分钟。然后将混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液（180 mL）中。用乙酸乙酯（150mL）萃取，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到油。通过柱色谱法（Combiflash，12g硅胶，己烷比90∶10己烷/乙酸乙酯）纯化油，得到标题化合物3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯，为白色固体。通过1H NMR分析估计该比率为约2:1。1H NMR（300 MHz，二甲基亚砜-d6）δ3.84（3H，s），7.79（1H，s）。

参考文献

[1]孙军,孙俊杰.3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯的合成工艺[J].广东化工,2012,39(08):65+42.

[2]Oguro, Yuya; et al. Preparation of thienopyrimidine as CDC7 kinase inhibitors. World Intellectual Property Organization, WO2010101302 A1 2010-09-10.