10-羟基喜树碱的抗癌活性

10-羟基喜树碱，英文名为10-Hydroxycamptothecin，是一种从喜树中分离得到的生物碱，能够抑制拓扑异构酶 I (topoisomerase I) 的活性，具有广谱的抗肿瘤活性。10-羟基喜树碱是喜树碱分子的第10位碳原子的氢被羟基取代，因此可认为是喜树碱的天然衍生物。该物质的抗癌活性超过喜树碱，对肝癌和头颈部癌也有明显疗效，而且副作用较少。

图1 10-羟基喜树碱的性状图

理化性质

10-羟基喜树碱为淡黄色结晶性粉末，密度1.60g/cm，遇光易变质，微有吸湿性，在氯仿与甲醇的溶液中该物质会表现出右旋光性。

作用机制

DNA Topo I作为重要的细胞核内酶，在生物体内发挥至关重要的作用。众多实验研究表明以它作为靶酶设计的抗肿瘤药物，不仅活性高，而且选择性好，对于癌症化疗具有重要的意义。10-羟基喜树碱作为喜树碱的重要衍生物，它是Topo I的特异性抑制剂，因此喜树碱及其衍生物的开发利用发展潜力巨大。

抗癌活性

喜树碱类是目前生物碱类抗肿瘤药物中效果最为显著、开发应用前景最为广阔以及研究课题组众多的一类。近些年，美国、日本、法国、德国、韩国等国家的研究者居于研究、开发的领先地位，已先后合成了数百种喜树碱的衍生物，并进行了活性筛选，取得了丰硕的成果。10-羟基喜树碱作为喜树碱的衍生物，具有优异的抗癌活性并且其抗癌活性高于单纯的喜树碱。60年代末，我国研究者对喜树中的活性成分进行了较为全面的研究，发现10-羟基喜树碱抗癌活性高而毒性低。经过系统的药理、毒理和代谢研究后推荐临床应用，证明此药确是一种较好的抗癌药，国内自70年代开始生产，一直沿用到今天，对多种恶性肿瘤有效，目前除应用于消化道肿瘤、肺癌、生殖系统肿瘤外，对白血病等其他肿瘤也有良好治疗作用。[1]

实验研究

10-羟基喜树碱静脉注射后在血液中的清除过程呈双相曲线，个快速下降的生物半衰期为4.5分钟，第二个半衰期约为29分钟。给药后一小时，胆囊、小肠内维持浓度最高，其次为癌细胞，其次为骨髓、胃、肺、肾等器官。静脉注射的10-羟基喜树碱主要从胆汁排泄，通过大便排出体外，24小时总排出量为39%，从大便中排出29.6%，尿中不到9%，48小时共排出61%，大便中排出量为48%，该药物静脉给药后随着时间延长，血药浓度逐渐降低，胆汁和大便中排出明显升高，癌细胞中浓度分布24小时内保持稳定水平。目前美国、日本以及欧洲都有广泛的研究。

临床应用

10-羟基喜树碱抗癌活性高而毒性低，其相关的衍生物可用作临床治疗肿瘤的药物药物分子。例如10-羟基喜树碱可用于抗肿瘤药物伊立替康的合成，伊立替康(Irinotecan)是细胞毒类药物新家族成员，喜树碱类中上市的新药物之一。伊立替康由日本制药公司研制开发，1987年开始Ⅰ期临床试验。为了明确其治疗实体瘤的价值，在全球范围内开展了大量的研究。大规模Ⅲ期临床试验表明，它是治疗转移性结直肠癌的有效药物，对氟尿嘧啶耐药病例仍有效。1994年首先在日本上市，是一种前体药，经羧酸酶转化为7-乙基-10-羟基喜树碱。目前，该药已获得美国FDA和欧盟的共同批准，在全球100多个国家上市，它是美国FDA 40多年来继氟尿嘧啶(5-FU)以后再次批准用于转移性结直肠癌一线治疗的化疗药。该药于2001年3月在中国上市。而作为国内首仿厂家 — 恒瑞医药已经成为国内伊立替康(艾力)的生产厂家，2012年恒瑞首批注射用伊立替康(艾力)成功进入美国，并通过美国分销商的平台销往美国各大医院。[2]

参考文献

[1] 夏溟,臧美孚.10—羟基喜树碱对人膀胱癌细胞系杀伤作用的机理研究[J].中国肿瘤临床, 1998(02): 154-155.

[2] 银晓晶.7-乙基-10-羟基喜树碱脂质体在大鼠体内的代谢和排泄[J].现代药物与临床, 2019, 34(9):2593-2597.