4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯的合成研究

简介

4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯是一种十分重要的精细化工原料，广泛用于医药、香料、农药、石油化工、电镀等领域。其在医药领域尤为突出。它被广泛应用于医药、农药、香料、石油化工等领域，并且随着科学技术的发展，在合成药物、液晶等领域发挥着越来越重要的作用[1]。

合成

图1 4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯的合成路线

方法一：向反应容器中加入4.3克（0.019摩尔）纯度为94.8%的5-乙氧基羰基-4-羟基-2-甲基硫代嘧啶，其是通过2-甲基-2-异硫脲与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯和氯氧化磷18.4克（0.12摩尔）的反应获得的，并将混合物在30°C下搅拌5小时。将反应混合物加入150g冰水中，过滤沉淀的固体。将固体用150g水洗涤，然后在减压下干燥。获得3.8g 4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯的白色固体（液相色谱纯度（面积百分比）98.1%，0.016摩尔，DSC熔点63.2°C，分离产率84.2摩尔%）。合成路线如图1所示[2]。

方法二：将4-羟基-2-（甲基硫烷基）嘧啶-5-羧酸乙酯（50g，0.234mmol）、POCl3（110mL，1.17mmol）和二乙基苯胺（70mL，0.28mmol）的混合物回流5h。在真空下除去溶剂，将残留物溶解在冰H2O中并用NaHCO3水溶液小心地中和。用EtoAc（3×400mL）萃取后，合并有机提取物，干燥并浓缩，得到白色固体的4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯（42g，77%产率）。1H NMR（300 MHz，CDCl3）：（58.92（s，1H），4.41（q，J=7.2 Hz，2H），1.40（t，J=7.2Hz，3H）。合成路线如图1所示。

图2 4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯的合成路线

在冰-H2O浴中向2-乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯（59.0克，273毫摩尔）在EtOH（300毫升）中的溶液中加入2-甲基异硫脲（41.5克，150毫摩尔）。逐滴加入EtONa的EtOHic溶液（2M，300mL），将反应温度保持在5°C以下。将混合物加热至室温并搅拌3h。静置过夜后，在减压下除去溶剂，并在0°C下将残留物溶解在H2O（800mL）中。溶液用浓硫酸酸化至pH 3。HCl和沉淀，过滤收集并空气干燥，得到白色固体的4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯（50.8g，87.6%产率）。1H NMR（400 MHz，二甲基亚砜-d6）：δ8.48（s，1H），4.20（q，J=9.6 Hz，2H），2.51（s，3H），1.23（t，J=9.6Hz，3H）。合成路线如图2所示。

参考文献

[1]陈文霞,金家华,吕永辉,王涛,沈大冬.一类甾体22-羧酸乙酯的简易合成方法[J].精细化工中间体,2020,50(02):34-36+40.

[2]Makihara, Nobuyki. Preparation of 4-chloro-5-ethoxycarbonyl-2-methylthiopyrimidine. Japan, JP2005336073 A 2005-12-08.