2-氰基嘧啶的合成

简介

2-氰基嘧啶是一种新型的Cathepsin K(前组织蛋白酶原K)抑 制剂，可用于治疗骨质疏松，同时也是合成治疗肺动脉高压药物波生坦(bosentan)和治疗治疗男性性功能障碍的药物阿伐那菲(Avanafil)等药物的关键中间体。由于其用途广泛，需求量不断增加，但价格居高不下，目前已有的产能缺口很大[1]。

合成

图1 2-氰基嘧啶的合成路线

三氟乙酸钯（II）（Pd（TFA）2；9.6 mg，0.0289 m mol l，0.0289 mmol，4.3 mol%）、1.1μm厚-325目（8.3 mg，0.127 mmol，19 mol%）锌片、外消旋-2-二叔丁基膦基-1.1’-联萘（23.5 mg，0.059 mmol，8.8 mmol l%）、4-氯代苯胺（85.4 mg，0.669 mmol，100 mol%）和Zn（CN）2（43.9 mg，0.374 mmol，56 mol%）依次装入配有磁力搅拌棒和聚四氟乙烯螺帽的25 x 90 m玻璃试管中。对试管进行抽真空并用氮气回填。通过注射器加入DMAC（无水，99.8%，3.6mL），将所得反应混合物在室温下搅拌20分钟，同时进行3次抽空氮再填充循环。然后在45分钟内将反应混合物加热至95°C，并在该温度下保持14小时。然后将反应混合物冷却至室温，用乙腈稀释，通过45μm HPLC注射器过滤器过滤，并通过HPLC分析上清液。HPLC分析表明溶液产率为97.8%的2-氰基嘧啶，产率86%1H NMR（400 MHz，CDCl3）δppm 8.86（2 H，d，J=4.83 Hz），7.55（1 H，t，J=5.05 Hz）。13C NMR（101 MHz，CDCl3）δppm 158.03（2 C），145.30，123.58，115.53[2]。

图2 2-氰基嘧啶的合成路线

在15分钟内向氰化钠（2.70克，55.0毫摩尔）和1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷（0.59克，5.24毫摩尔）在DMSO（30毫升）中的水（15毫升）溶液中逐滴加入2-氯嘧啶（15i）（6克，52.4毫摩尔）在二甲基亚砜（20毫升）中，并将反应混合物搅拌过夜。用乙醚（3×100 mL）提取混合物。合并的有机层用水（1×50mL）和盐水（1×50 mL）洗涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。15j（4.50g，82%），其为具有足够纯度的米色固体。通过将产物溶解在苯中并用活性炭回流混合物来获得分析样品2-氰基嘧啶。mp 39-40°C（升43 mp 40.0-41.5°C）；1H NMR（400 MHz，氯代-d）δ8.86（d，J=5.0 Hz，2H），7.56（t，J=5.0Hz，1H）；13C NMR（101 MHz，氯代-d）δ158.2、145.4、123.8、115.7。

参考文献

[1]蔡伟兵,陈玉彬.2-氰基嘧啶的合成工艺改进[J].中国药物化学杂志,2006(02):110-111+64.

[2]Ungashe, Solomon; et al. Preparation of aryl sulfonamides as antagonists of CCR9 receptor. United States, US7420055 B2 2008-09-02.