2-氯-4-氟苯甲醛的合成

介绍

2-氯-4-氟-苯甲醛是用于合成含氟类药物所采用的重要中间体，可作为治疗肌酸转运体缺乏症、乙型肝炎病毒引起的疾病等药物的重要合成原料；或用于作为一种T细胞活化剂的合成原料，此外，它还可以作为一种农业园艺的杀菌剂的合成原料。因此它的制备具有非常重要的实用价值和工业应用前景。

图一 2-氯-4-氟-苯甲醛

合成

对于2-氯-4-氟苯甲醛的合成，主要合成策略有以下几种：①2-氯-4-氟苯甲醇的氧化。而另外一种方法，主要采用以下方法合成：以2-氯-4-氟苯甲酸为起始原料，通过甲酯化形成2-氯4-氟苯甲酸乙酯，然后被二异丁基铝氢(DIBAL)选择性地还原成2-氯-4-氟苯甲醛，具体反应路线如下：

图二 2-氯-4-氟-苯甲醛的合成1

该方法2-氯-4-氟苯甲酸原材料的单价较高，而在还原甲酯时由于用到了二异丁基铝氢，使得该反应条件较为苛刻，对设备要求很高；另外铝盐遇水后容易形成胶体乳化，后处理步骤也相当复杂，不利于降低生产成本；此外，还需控制该反应在0℃以保留醛的状态，该方法只能是小量的反应，如果放在到工业化生产容易发生过度还原生成2-氯-4-氟苯甲醇。可以看出该方法的工业化的局限性较大。

2-氯-4-氟甲苯与溴素反应生成二溴代的2-氯-4-氟甲苯，然后对两个溴原子进行水解从而得到目标产物2-氯-4-氟苯甲醛，具体反应路线如下：

图三 2-氯-4-氟-苯甲醛的合成2

该方法要用到溴素，然而溴素是一种腐蚀性极强的剧毒易挥发物质，对环境的污染极大，且使用危险性高，工业化潜力很小。

以2-氯-4-氟苯甲醇为原料，先进行衍生然后在100℃的高温条件下与DMSO反应得到目标产物2-氯-4-氟苯甲醛，具体反应路线如下：

图四 2-氯-4-氟-苯甲醛的合成3

吴泽颖等人[1]提出以4-氟苯甲醛为原料，4-氟苯甲醛与氯胺类氯化试剂在酸的作用下发生苯环亲电反应。氯胺类氯化试剂在酸的作用下产生氯正离子，氯正离子有很强的亲电性，能跟4-氟苯甲醛发生在苯环上的亲电取代反应；苯环亲电取代过程大致如下：

图五 苯环亲电取代过程

具体步骤为：

在一个500毫升双颈瓶中加入250毫升三氟乙酸/浓硫酸的混合液(三氟乙酸/浓硫酸的体积比为3/1)，搅拌下，置于冰水浴中，保持温度在0℃～5℃下滴加24.8克(100毫摩尔)4-氟苯甲醛；滴加完成后，升温至70℃，从投料口加入批次3.34克(25毫摩尔)N-氯代丁二酰亚胺固体，加完后将瓶口密封，保持在70℃下搅拌反应4小时；打开投料口，加入第二批次3.34克(25毫摩尔)N-氯代丁二酰亚胺固体，封口后仍然保持70℃下搅拌反应4小时；打开投料口，加入第三批次3.34克(25毫摩尔)N-氯代丁二酰亚胺固体，继续保持70℃下搅拌反应15小时，至反应完全；

然后降至室温，将反应液倒入2升的冰水中淬灭反应，分相后得到水相和有机相；用石油醚萃取水相(100mL×3)，合并分相及萃取得到的有机相；然后用25mL饱和NaHCO3溶液洗涤一次有机相，再用25mL饱和氯化钠溶液洗涤一次有机相，分液后用无水Na2SO4干燥有机相，最后经减压浓缩除去石油醚溶剂，得到2-氯-4-氟苯甲醛的粗产物，粗产物经油泵减压蒸馏后得到29.2克目标产物纯品2-氯-4-氟苯甲醛，目标产物纯品为无色液体状，产物收率为92wt％。

图六 2-氯-4-氟-苯甲醛的合成4

该方法所涉及的原材料为商品化试剂，廉价易得，所用到的氯胺类氯化试剂是一种价格低廉、环境友好的试剂。反应仅需一步，并且目标产物纯化方法十分简便，不会带来额外的生产成本，能够大大降低2-氯-4-氟苯甲醛的单位质量价格，有利于以2-氯-4-氟苯甲醛的原料药的生产，也有利于2-氯-4-氟苯甲醛的原料的杀菌剂或中间体的新工艺的研发，具有很好的工业化潜力以及应用价值。

参考文献

[1]吴泽颖,壮亚峰,曹桂萍等. 2-氯-4-氟-苯甲醛的制备方法[P]. 江苏省：CN112079703A,2020-12-15.