氯甲基碳酸异丙酯的制备及应用

发布日期:2023/7/28 9:36:49

背景及概述

氯甲基碳酸异丙酯是一种化学物质，分子式为C5H9ClO3，主要用于用作有机合成中间体，抗艾滋病和乙肝药物替诺福韦/泰诺福韦中间体。替诺福韦是美国Gilead Sciences公司研发的核苷酸逆转录酶抑制剂，是一可口服的开环核苷酸单膦酸酯的前药。替诺福韦被证实对人类免疫缺陷病毒HIV及其他逆转录酶病毒具有广谱的抗病毒活性，已于2001年经美国FDA批准用于临床治疗艾滋病的药物。而且替诺福韦针对慢性乙型肝炎病毒HBV感染的临床试验也证明其可以作为乙型肝炎的一线治疗药物。

制备

在装有搅拌器,温度计,冷凝管的500ml的四口烧瓶中，加入125g氯甲酸异丙酯、和3g催化剂和100g二氯甲烷，水浴控制温度在30℃，将30g多聚甲醛分多次加入,保温反应,取样进行GC分析,当氯甲酸异丙酯的含量<1%时，反应结束。将反应液进行脱溶,即先进行常压蒸馏，将溶剂先分离出来后，再在90℃以下进行减压精馏即可得到145g产品，收率为95%，GC含量≥99.5%，烧瓶内剩余的即为催化剂，溶剂和催化剂可循环套用[1]。

图1 氯甲基异丙基碳酸酯合成反应式.png

图1 氯甲基碳酸异丙酯合成反应式

生产工艺

(1)在2000L粗品反应釜中，投入氯里酸氯里酯，开启搅拌，在室温下滴加二甲基甲酰胺，滴加完毕后控制釜内温度在40~60℃，滴加异丙醇，控制在2~6h滴完，反应产生的氯化氢经二级降膜氯化氢吸收装置吸收;反应结束后，蒸汽浓缩回收异丙醇，得到氯甲基碳酸异丙酯粗品待精馏，回收异丙醇套用到下一批次生产;所述的氯甲酸氯田酯与二甲基甲酰胺、异丙醇的质量比1.95:0.01~0.03:1;

(2)精馏过程用同样的方法再次制得氯甲基碳酸异丙酯的粗品，将两批粗品投入精馏反应釜中，控制釜内温度不超过130℃，真空减压精馏，即得到氯甲基碳酸异丙酯。