盐酸哌仑西平的作用和用途

背景及概述^[1][2]

盐酸哌仑西平是一种具有选择性的抗胆碱能药物，对胃壁细胞的毒蕈碱受体有高度亲和力，而对平滑肌、心肌和唾液腺等的毒蕈碱受体的亲和力低，故应用一般治疗剂量时，仅能抑制胃酸分泌，而很少有其它抗胆碱药物对瞳孔、胃肠平滑肌、心脏、唾液腺和膀胱肌等的副作用。剂量增大则可抑制唾液分泌，只有大剂量才能抑制胃肠平滑肌和引起心动过速。本品不能透过血脑屏障，故不影响中枢神经系统。本品对胃液的pH影响不大，主要是使胃液（包括胃蛋白酶原和胃蛋白酶）分泌量减少，从而使胃酸分泌和最高酸分泌下降。

用法用量^[3]

片剂(盐酸 盐)：50mg。

口服：每次 50mg，每日2次，于早、晚饭前服。疗程4～6周。按病情需要 可增至每次50mg，每日3次。

肌注或静注：每次10mg，每 日2次，好转后改口服。

作用和用途^[3]

盐酸哌仑西平为一种具有选择性的抗胆碱能药物，对胃壁细胞的毒蕈碱受体有高度亲和力，而对平滑肌、心肌和唾液腺等的毒蕈碱受体的亲和力低，故应用一般治疗剂量时，仅能抑制胃酸分泌，而很少有其它抗胆碱药物对瞳孔、胃肠平滑肌、心脏、唾液腺和膀胱肌等的副作用。剂量增大则可抑制唾液分泌，只有大剂量才能抑制胃肠平滑肌和引起心动过速。本品不能透过血脑屏障，故不影响中枢神经系统。人口服、肌注或静注本品后，无论是基础胃酸分泌，还是由外源性五肽胃泌素、胰岛素引起的胃酸分泌均受到抑制。本品对胃液的pH影响不大，主要是使胃液（包括胃蛋白酶原和胃蛋白酶）分泌量减少，从而使胃酸分泌和最高酸分泌下降。

适应症^[3]

盐酸哌仑西平为抑酸药。临床主要用于各种酸相关性疾患，如：十二指肠溃疡、胃溃疡、胃-食管反流症、高酸性胃炎、应激性溃疡、急性胃粘膜出血、胃泌素瘤等。

药代动力学^[3]

口服吸收不完全，绝对生物利用度为20%～30%，与食物同服可减少吸收。血药浓度于2～ 3小时达峰值。体内分布广泛，除脑和胚胎组织外的所有器官和组织均有分布，其中以肝、肾的浓度最高。血浆蛋白结合率为10%～12%。体内很少代谢，85%以原形药从肾脏和胆道排泄。口服量的4%～8%从尿中 排出，90%从粪便排出。给药后 3～4日方能全部排泄，但未见有药物蓄积。半衰期为10～12小 时。

不良反应^[3]

与剂量有关。常见有口干、视力模糊、便秘、腹泻、头痛、精神错乱等，一般较轻，有2%须停药。

注意事项^[3]

对本品过敏者、孕妇、青光眼及前列腺肥大者禁用。肝肾功能不全者和哺乳期妇女慎用。如见皮疹，须即停药。

药物相互作用^[3]

1. H₂受体拮抗剂可增强本品的作用，明显减少胃酸的分泌。

2. 本品与普鲁卡因胺合用药效相加，合用可产生抗迷走神经作用相加，用药中应监测心率和心电图。

3. 本品与西沙必利具有拮抗作用，合用使后者疗效明显降低。

制备^[1]

一种合成盐酸哌仑西平的方法，包括以下步骤： 

1）将2‑氯‑3‑氨基吡啶溶解在甲苯中，形成2‑氯‑3‑氨基吡啶浓度为2.5mol/L的甲苯溶液，搅拌均匀，缓慢加入叔丁醇钾，叔丁醇钾的用量为2‑氯‑3‑氨基吡啶的1‑3倍，叔丁醇钾的加入速度为5%‑10%/分钟，搅拌均匀，当反应体系呈红棕色，将相当于2‑氯‑3‑氨基吡啶用量1‑1.2倍的邻氨基苯甲酸甲酯以2%‑6%/分钟的速度滴加到反应液中，在50℃的条件下反应1‑2小时，TLC跟踪至2‑氯‑3‑氨基吡啶完全转化；反应结束后，再加入相当于当前溶液体积的1.5倍甲苯稀释反应体系，同时加入相当于2‑氯‑3‑氨基吡啶1%的醋酸钯和2%的联萘二苯磷，升温至110℃反应24小时，反应结束后，减压蒸去溶剂，抽滤，使用5%的N,N‑二甲基甲酰胺水溶液进行重结晶，干燥得到环化中间体苯并二氮杂卓酮； 

2）在环化中间体苯并二氮杂卓酮中加入2ml/g甲苯和相当于环化中间体苯并二氮杂卓酮1‑3倍量的三乙胺，在1小时内滴加相当于环化中间体苯并二氮杂卓酮1‑2倍的氯乙酰氯；滴加结束后升温至110℃回流5小时，回流结束后，过滤除去产生的氯化铵固体，收集 滤液，再减压蒸去溶剂甲苯，加入与甲苯等量的乙腈溶剂，加入1‑2倍摩尔量的N‑甲基哌嗪和1‑2倍摩尔量的碳酸钠，回流24小时，停止反应，减压蒸去溶剂，减压抽滤，重结晶，干燥得到哌仑西平； 

3）在哌仑西平中加入相当于其用量1‑1.5倍量的浓盐酸，密闭反应釜加热至120℃，控制体系压力为3MPa，反应24小时，冷却至室温，将反应釜放气至常压，过滤并干燥得盐酸哌仑西平。 

整个反应路线见下式所示： 

主要参考资料

[1] CN201210388731.9 一种合成盐酸哌仑西平的方法

[2] CN201610609497.6一种盐酸哌仑西平关键中间体的合成方法

[3] 实用药物手册