(3S)-3-[4-[(5-溴-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃的制备

背景及概述

(3S)-3-[4-[(5-溴-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃是降糖药依帕列净的合成中间体，本文简述其制备工艺。

制备

以5-溴-2-氯苯甲酸（3）为原料，经酰氯化、傅克酰化反应，得(5-溴-2-氯-苯基)-(4-氟-苯基)-甲酮(5)，5与(S)-3-羟基-四氢呋喃6进行亲核取代的产物经还原得(3S)-3-[4-[(5-溴-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃（8）[1]。合成路线图如下图：

图1 (3S)-3-[4-[(5-溴-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃的合成路线图

实验操作：

(5-溴-2-氯-苯基)-(4-氟-苯基)-甲酮(5)的合成

100mL三颈瓶内加入3(10.0g，42.47mmol)，CH2Cl2(50mL)及0.1mLDMF，搅拌。冷却至10℃，加入草酰氯(4.3mL，50.96mmol)，滴加三乙胺(5.9mL)。加毕，升温至20℃，搅拌2.0h，TLC检测，反应毕，过滤，滤液减压浓缩至干，呈淡黄色固体。加入CH2Cl2(40mL)，搅拌，冷却至0℃，加入氟苯(6.0mL，63.7mmol)，分批加入AlCl3(6.2g，46.50mmol)。加毕，升温至40℃，搅拌5h，TLC检测，反应毕，降温至5℃，加水(60mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相用饱和NaCl溶液(40mL×2)洗涤。有机相减压浓缩至干，浓缩液加乙醇和水(100mL，1∶3)，搅拌，大量固体析出后，冰水浴冷却1.0h，过滤，减压干燥，得白色至类白色结晶产品12.7g(收率95.3%)。

(5-溴-2-氯-苯基)-(4-(S)-四氢呋喃-3-基氧基-苯基)-甲酮(7)的合成

于250mL三颈瓶内依次加入5(20.0g，63.79mmol)，THF(60mL)和6(6.2g，70.17mmol)，搅拌。冷却至5℃，滴加叔丁醇钾(10.0g，89.30mmol)的THF(90mL)溶液。升温至15℃，将反应液搅拌1.0h。TLC检测，反应完毕后，加入水(60mL)，甲基叔丁基醚(40mL)，搅拌，分层。有机相用饱和NaCl溶液(80mL×2)洗涤。有机相减压浓缩，乙醇和水(135mL，2∶1)加入浓缩物中，搅拌，大量固体析出后，冰水浴冷却2.0h，过滤，固体减压干燥，得产物21.0g(收率:86.7%)。

(3S)-3-[4-[(5-溴-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃(8)的合成

于250mL三颈瓶中加入7(20g，52.68mmol)和乙腈(100mL)，搅拌，冷却。温度低于5℃时滴加BF3·Et2O(7.5mL)，滴加毕，搅拌10min，再滴加三乙基甲硅烷(25.0mL，158.03mmol)，滴加毕，将该溶液升温至25℃搅拌10h，TLC检测。反应完毕后，过滤，滤液于5℃下加入1.5mol·L－1NaOH溶液(120mL)，搅拌，分层。减压浓缩有机相至干，加入甲基叔丁基醚(100mL)溶解固体后，用0.1mol·L－1的NaOH(96mL)、水(80mL)依次洗涤有机相。有机相减压浓缩，加入甲苯和乙醇(180mL，1∶8)至浓缩物，搅拌。大量固体析出后，冰水冷却2.0h，过滤，固体减压干燥，得(3S)-3-[4-[(5-溴-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃18.1g(收率:93.5%)。

参考文献

[1] US: 7772191，2010-08-10．