N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯的合成

发布日期:2023/10/7 10:09:40

介绍

帕罗韦德是目前最有效的口服型新冠治疗药物。N-叔丁氧羰基‑L‑谷氨酸二甲酯是合成帕罗韦德的重要组分PF‑07321332的重要起始原料。它的外观是无色至淡黄色液体。

N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯.png

图一 N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯

合成

现有技术中存在合成工序繁多，操作复杂，中间体生产气味大污染严重等问题，如使用氯化亚砜等，耗费了大量精力处理三废。

针对以上问题，王玉琴等人[1]提出两步法制备N‑叔丁氧羰基‑L‑谷氨酸二甲酯，首先是由L‑谷氨酸酯化反应生成L‑谷氨酸二甲酯，再由L‑谷氨酸二甲酯接枝叔丁氧羰基生成目标化合物N‑叔丁氧羰基‑L‑谷氨酸二甲酯。

步：L‑谷氨酸二甲酯盐酸盐的制备，具体步骤为，向干燥的1L四口反应瓶中加入甲醇790.0g，搅拌下加入L‑谷氨酸100g。搅拌下通入干燥的氯化氢气体37g，通气过程体系放热，保持反应体系温度在0～10℃通入氯化氢气体。通气结束后，慢慢升温至50～60℃回流反应3～5h。反应结束后，减压浓缩除去甲醇，并用100g甲醇带蒸两次，得到白色固体L‑谷氨酸二甲酯盐酸盐144g，纯度98.5％，收率98.6％，不经过处理直接用于下一步反应。

第二步：N‑叔丁氧羰基‑L‑谷氨酸二甲酯的制备，具体步骤为，向1L四口反应瓶中加入步制得L‑谷氨酸二甲酯盐酸盐144g，加入乙酸乙酯300mL。搅拌下滴加预先配制的碳酸钠水溶液(碳酸钠46.8g，水400g)，在滴加过程中反应体系升温，有气体产生。滴加完毕后控制温度滴15～25℃加二碳酸二叔丁酯178g，滴加完毕后保温反应2h，反应结束后，停止搅拌，静置分层。分出上层有机层，减压浓缩除去溶剂，得到淡黄色液体。向液体粗品中加正己烷480g，有大量白色固体析出。0～5℃保温析晶2h，过滤，抽干，得到白色固体142.2g，纯度为99.6％，摩尔收率为76.0％。

该方法提供的N‑叔丁氧羰基‑L‑谷氨酸二甲酯的合成方法具有起始原料价廉、易得，工艺安全、可控、易操作的特点。步反应完，浓缩干，后处理简单，即可投入下一步反应，整个制备过程不需要对中间体进行纯化，反应时间缩短，操作效率提高，具有工艺简单，三废处理压力小，操作方便，产品纯度及收率较高等优点，尤其适于工业化生产。