8-氨基辛酸的一种合成方法

背景技术

SNAC，即N‑(8‑[2‑羟基苯甲酰基]‑氨基)辛酸钠，它是一种化学合成的脂肪酸衍生物，最早是由Emisphere公司在众多促渗透剂中筛选出来的高效分子。由于口服多肽已逐渐成为多肽药物发展的未来趋势，SNAC作为促渗透剂引领口服多肽从无到有巨大的应用潜力。

8‑氨基辛酸(CAS:1002‑57‑9)是SNAC的关键中间体，到目前为止，已经报道的合成8‑氨基辛酸的方法主要有以下几种：

(1)Eshghi ,Hossein等以环辛酮为原料，经叠氮化钠和浓硫酸重排制备2‑氮杂环壬酮，再经过酸水解得到8‑氨基辛酸(Journal of Chemical Research ,2006 ,4 ,218)，该方法的缺点是原料环辛酮价格比较贵，而且反应要用到叠氮化钠，该原料易制爆，而且在酸中会产生剧毒的叠氮酸，放大生产会有很大的安全隐患，因此只能在实验室中小批量合成，无法工业化。

(2)Nanda等以辛二醇为原料，与氢溴酸反应得到8‑溴‑1‑辛醇，再经Jones试剂氧化得到8‑溴‑1‑辛酸，最后与氨水反应得到8‑氨基辛酸(Tetrahedron Asymmetry ,2003 ,14 , 13 ,1799)，该方法的局限在于起始原料辛二醇价格较贵，而且氧化剂Jones试剂含有重金属铬元素，会产生含有铬盐的废固，这会对环境造成严重的污染，因此该方法不适合大规模生产。

目前8‑氨基辛酸的合成工艺存在原料价格贵，危险易制爆，对环境影响大等问题， 不适合生产放大。因此开发出一种原料价格低廉且安全，收率高，绿色环保，适合工业化生产的合成8‑氨基辛酸的方法，对于大批量生产8‑氨基辛酸具有重要意义。

合成方法

1、将1M KHMDS(981g，1.115mol，2.2eq)加入反应瓶中，氮气保护下降温至‑80~‑70℃。滴加乙酸乙酯(98.2g，1.115mol，2.2eq)，控温‑80~‑70℃。滴毕，搅拌30min。将化合物1a(100.0g，0.507mol，1.0eq)溶于四氢呋喃(500mL)中滴入，控温‑80～‑70℃，在1h内滴完。滴毕，搅拌3‑4h至原料消失。将反应液淬灭至15％柠檬酸水溶液(1000mL)中，用乙酸乙酯 (500mLx3)萃取，有机相合并分别用水(500mL)和饱和食盐水(500mL)洗涤，有机相浓缩至干得化合物2a(117.2g，0.411mol)，收率81％。

2、将化合物2a(100.0g，0.350mol，1.0eq)，对甲苯磺酰肼(65.3g，0.350mol，1.0eq)， 浓硫酸(3.43g，0.035mol，0.1eq)，甲苯(800mL)加入反应瓶中。氮气保护下，升温至100‑110℃反应4h，期间将生成的水分出。之后分批加入醋酸硼氢化钠(148.4g，0.7mol，2.0eq)，继续在100‑110℃搅拌2h。降至室温，用5％碳酸氢钠水溶液(400mL)洗涤，水(300mL)洗涤，有机相减压浓缩至干得化合物3a(87.4g，0.322mol)，收率92％。

3、将化合物3a(80g，0.295mol，1.0eq)，浓盐酸(480mL)加入反应瓶中，升温至100‑105℃反应12h。将反应液减压浓缩至干。加入乙醇(320mL)，加入环氧丙烷(25.68g , 0.442mol ,1.5eq)，室温搅拌1‑2h，过滤，滤饼干燥得8-氨基辛酸化合物4(40.9g ,0.257mol)，收率87％。

参考文献

[1]成都道合尔医药技术有限公司. 8-氨基辛酸的合成方法:CN202211267402.9[P]. 2023-01-03.