抗癌药物米托蒽醌的简介及应用

米托蒽醌（Mitoxantrone，简称Mit），化学名称为1,4-二羟基-5,8-双[[2-[(2-羟乙基)氨基]乙基]氨基]-9,10-蒽醌，化学式为C22H28N4O6。米托蒽醌是一种蓝色结晶性粉末；无臭；在湿空气中有引湿性。米托蒽醌在水中略溶，在甲醇或乙醇中极微溶，在乙醚中不溶；在冰醋酸中溶解，在稀盐酸中略溶。米托蒽醌是80年代研制出来的一种具有抗肿瘤作用 的蒽环类复合物，因其无氨基糖结构，不产生自由基，且有抑制脂质过氧化作用， 故心脏毒性较低^[1] 。米托蒽醌具有抗肿瘤作用强、抗癌谱广、不良反应少、价格适宜等优点，故有望取代阿霉素联合新型靶向药物治疗MM。2017年10月27日，世界卫生组织国际癌症研究机构公布的致癌物清单初步整理参考，米托蒽醌在2B类致癌物清单中。

图1米托蒽醌

药理作用

米托蒽醌为一种蒽醌抗肿瘤新药，其结构及抗癌作用与阿霉素相近，因其无氨基糖结构，不产生自由基，且有抑制脂质过氧化作用，故对心脏毒性较低。其作用机制表明，可视MA为细胞周期非特异性药物，因它可杀灭任何细胞周期的癌细胞，增殖与非增殖细胞均受到抑制。分裂细胞比休止细胞对本品更敏感，S后期对本品最敏感。明显高于环磷酰胺、氟尿嘧啶、甲氨喋呤、长春新碱和阿糖胞苷，而且抗瘤谱广。米托蒽醌与很多常用抗肿瘤药有协同作用，与阿霉素只有部分交叉耐药性。米托蒽醌主要用于治疗急性髓系白血病、恶性淋巴瘤和乳腺癌，对膀胱癌、卵巢癌、消化道肿瘤、恶 性间皮瘤、多发性硬化等也有一定的疗效^[2-4]。

作用机制

米托蒽醌是细胞周期非特异性抗肿瘤药物，其抗肿瘤机制可能是与 DNA分子结合，切断DNA和影响氨基酸的合成而产生抗肿瘤作用。米托蒽醌进入人体后聚集在细胞核内, 抑制DNA拓扑异构酶Ⅱ, 通过Cheng氏N-O-O三角活性药效团嵌入DNA的双链结构, 配对DNA碱基对, 使碱基对之间的距离由0.34 nm增至0.68 nm, 引起DNA的裂解, 阻断DNA与RNA的合成^[5]。

药代动力学

米托蒽醌在血浆中的清除曲线符合三室模型。米托蒽醌在静脉注射后很快由血浆中广泛分布到组织中，然后缓慢释放。其中6.5%以原形由肾排泄，18.3%由粪便排出。肝功能异常能影响药物从体内清除^[6]。

米托蒽醌的合成

米托蒽醌粗品的制备

称取1, 4, 5, 8-四羟基蒽醌5 g (0.018 mol) , 氩气保护下加入1, 4-二氧六环32mL, 磁力搅拌至固体完全溶解,恒压滴定漏斗逐滴加入N- (2-羟乙基) 乙二胺15 g (0.15 mol) , 反应液为糊状黏稠液体。持续搅拌, 水浴50℃反应2 h, 反应液为蓝褐色油状物, 加入100 mL无水乙醇, 调节水浴温度至55℃, 通入干空气 (无水硫酸钙作为干燥剂) 缓慢氧化4 h,反应液由蓝褐色转换为亮蓝色。反应液放冷补足乙醇余量, 将混合物转移至250 mL广口瓶中, 室温条件下放置24h,待瓶底有明显的固体沉降物, 减压抽滤得蓝色结晶, 即米托蒽醌粗品。

米托蒽醌粗品的精制

取米托蒽醌粗品结晶9.2g, 置于茄型瓶中, 加入乙醇-正己烷 (4∶1) 混合液200mL, 加热至完全溶解, 加入适量活性炭, 热回流15 min, 趁热抽滤, 滤液置于冷水中过夜析晶,抽滤得米托蒽醌晶体, 晶体用乙醇-正己烷 (3∶1) 冲洗3次, 得深蓝色至蓝黑色米托蒽醌粉末状晶体2.8 g, 产率为34.3%,显微镜观察, 调节目镜倍率×10, 物镜倍率为×40, 米托蒽醌微观结构为分散状晶态颗粒聚集体, 颗粒大小为μm级^[7]。

参考文献

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[2]吕跃,侯健,纪春岩,等.中国蒽环类药物在白血病治疗中的临床应用专家共识[J].中国肿瘤临床,2018,45(3)∶:117-119.

[3]KRET D WIANGY, RATAl M t l fidng meoahansm o anicacerctemtherapetct dn nmtocantone to DNA ctaracterced by maglect rezesSJ Nancbiotechnogy.2018, 16(1):56-52.

[4]王志群,陈石，吕燕妮,等.米托蒽醍与B-DNA相互作用的分子模拟[J].化学学报,2010,68(6) :551-556.

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[6]王明明,蔡锦源,刘京等.米托蒽醌的合成及质量评价[J].中国药房,2019,30(13):1769-1774.

[7]张兰,杜艳玲,刘勋涛等.盐酸米托蒽醌脂质体的制备及药效学、药动学研究[J].中国药学杂志,2013,48(17):1283-1287.