一种替诺昔康的改进合成方法

背景技术

替诺昔康(tenoxicam，1)，化学名为4-羟基-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物，是瑞士罗氏公司开发的非甾体抗炎药，1987年首次在丹麦、韩国和瑞士上市，临床主治类风湿性关节炎、退化性关节病、关节外病变、扭伤、肩周炎、劳损及急性痛风等^[1]。

文献^[1]用3-氯磺酰基-2-噻吩甲酸甲酯(2)与肌氨酸甲酯盐酸盐缩合，进而在甲醇钠作用下闭环得4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯1,1-二氧化物(5)；也可用2和甘氨酸甲酯盐酸盐缩合得到3-[[N-(甲氧羰基)甲基]磺酰基]-2-噻吩甲酸甲酯(3)，再经闭环及N-甲基化反应得5。5再与2-氨基吡啶缩合即可得1。前法中缩合产物在闭环时，磺酰胺键易断裂生成亚磺酸，收率仅20%。本研究对后法进行了改进。制备3时，用水代替吡啶1做溶剂，并添加适当缚酸剂，收率92.3%(文献:71%)。制备5时，文献用无水DMF为溶剂，4与氢化钠、碘甲烷室温反应16h，现改与硫酸二甲酯的甲醇溶液反应，收率86%(文献78.5%)。改进后的1总收率为44.8%(文献:24.2%)。

合成方法

一、3-[[N-(甲氧羰基)甲基]磺酰基]-2-噻吩甲酸甲酯(3)

装有搅拌的四颈瓶中加入2(按文献^[2]制得(8g，33mmol)和水(20ml)，室温滴加甘氨酸甲酯盐酸盐(4.5g(mmol)的水溶液(10ml)，同时滴加10%的缚酸剂水溶液(30ml)控制pH7~8。滴毕室温反应6h，过滤，滤饼经水洗、烘干后用甲醇重结晶，得类白色固体3(9.0g，92.3%)，mp 92~93℃。

二、4-羟基-2H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯 1,1-二氧化物(4)

3(8.5g，29mmol)、27%甲醇钠(27.2g，0.136mol)和无水甲醇(15ml)搅拌回流反应2h，冷却，加水(200ml)稀释，用10%盐酸调至中性，蒸除溶剂。剩余物冷却后用10%盐酸酸化至pH3。过滤，滤饼经水洗、干燥，得黄绿色固体4(5.6g，74％)，mp 189～193℃。

三、4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并[2,3-e]-噻嗪-3-甲酸甲酯1,1-二氧化物(5)

4(5.3g，20.3mmol)和甲醇(20ml)置三颈瓶中，室温搅拌，分别滴加硫酸二甲酯(3.7g，29mmol)的甲醇(5ml)溶液和50%氢氧化钠溶液(5ml)。滴毕室温反应3h，冷至10℃，加水(50ml)稀释，用10%盐酸酸化至pH3抽滤，滤饼经水洗、烘干，用甲醇重结晶，60℃减压干燥，得类白色固体5(4.8g,86%)，mp191~193℃。

四、替诺昔康(1)

5(4.5g，164mmol)、二甲苯(300ml)和2-氨基吡啶(1.4g，149mmol)的二甲苯溶液(2.8ml)加热至回流，搅拌反应6h后冷却，减压蒸除大部分溶剂，冷却，过滤，滤饼加至水(15ml)中，加入氢氧化钠(1g)和甲醇(55ml)，加热溶解，用活性炭脱色，滤液用盐酸调至pH3，冷却后过滤，滤饼用二噁烷重结晶，得黄色固体1(4.2g，76.2%)，mp210~213℃^[3]。

参考文献

[1] Binder D, Hromatka O,Geissler F, etal. Analogues and derivatives of tenoxicam.1. Synthesis and antiinflammatory acti- vity of analogues with different residues on the ring nitrogen and the amide nitrogen[J].J Med Chem, 1987, 30(4):678-682.

[2] 谢剑华,胡永洲. 非甾体抗炎药替诺昔康的合成[J]. 中国药学杂志,2003,38(11):879-881. DOI:10.3321/j.issn:1001-2494.2003.11.022. 

[3] 张卫红,吴卫忠. 替诺昔康的合成[J]. 中国医药工业杂志,2006,37(5):295-296. DOI:10.3969/j.issn.1001-8255.2006.05.003.