环丁基甲醇的合成

简介

环丁基甲醇化合物是有机合成领域应用非常广泛的一类合成子，正是由于它可以参与多种反应，环丁基甲醇的合成和应用引起了工作人员的广泛兴趣，已被应用于各种复杂天然产物活性骨架的构筑以及药物分子活性片段的合成等方面合成[1]。

合成

图1 环丁基甲醇的合成路线

在N2气氛下，将氢化钠（60%在矿物油中的分散体）（0.8mmol）加入到6-氯-2-（环丁基甲氧基）-N-环己基-吡啶-3-甲酰胺（0.8mmol）在DMF（3mL）中的混合物中。搅拌反应混合物45分钟。在0°C下，向反应混合物中加入2,6-二氯-N-环己基吡啶-3-甲酰胺（0.7 mmol）的DMF（1 mL）溶液。将所得混合物加热至室温。将所得混合物搅拌4小时。在减压下蒸发反应混合物以获得残留物。将残留物分配在DCM（20mL）和H2O（20ml）之间。收集有机相。用H2O（20mL）和盐水（10mL）洗涤有机相。用MgSO4干燥有机相。蒸发有机相。真空干燥有机相，得到环丁基甲醇。合成路线如图1所示[2]。

图2 环丁基甲醇的合成路线

向50-L的夹套容器中加入DCM（20L）（KF 34ppm）和环丁醇（5.0kg，58.0mol），然后加入TEA（8850mL，63.5mol）。将反应混合物冷却至约-10°C，并通过加料漏斗在约3小时内滴加MsCl（4735 mL，60.8 mol），同时将温度保持在-5°C以下。老化70分钟后，反应产生黄色浆液。加入H2O（8L）以得到澄清的溶液，将其搅拌15分钟。然后，分离有机层。将H2O（8L）加入到有机层中。将混合物搅拌20分钟，然后分离有机层。将盐水（10%溶液，4L）加入到有机层中。将混合物搅拌20分钟，然后分离有机层。通过在约30°C至40°C和28英寸汞柱下真空离心浓缩有机相，得到浅棕色残留物环丁基甲醇（10.0 kg粗品，假定约9.5 kg产品）。通过离心纯化一部分材料以进行表征。合成路线如图2所示。

参考文献

[1] 刘斌;张方成;高苗苗;张彦民. 环丁基甲醇的合成 [J]. 广东药科大学学报, 2018, 34 (06): 709-713. DOI:10.16809/j.cnki.2096-3653.2018091209

[2]Wu, George G.; et al. Process for the preparation of. 3-amino-4-cyclobutyl-2-hydroxybutanamide derivatives. World Intellectual Property Organization, WO2013066734 A1 2013-05-10