关于四氢孕酮的合成进展

简介

四氢孕酮又称别孕烷醇酮[516‑54‑1]，还称为3α‑羟基‑5α‑孕甾烷‑20‑酮、5α‑孕甾烷‑3α‑醇‑20‑酮或3α,5α‑四氢孕酮(3α,5α‑THP)以及布瑞诺龙(brexanolone)(USAN)，是内源性抑制孕甾烷神经类固醇。四氢孕酮是近年来研究的热点，早在1986年就已经有人指出四氢孕酮是GABAA受体的正向调节剂。四氢孕酮可能主要与GABAA受体的α和β亚单位结合，增加该受体上氯离子信道的开放频率，降低神经兴奋性，从而产生镇定、抗焦虑的作用。

有文献报道，在月经周期的不同阶段，体内孕酮及其代谢物的水平不同。月经开始之前，孕酮及其代谢产物的水平降低，可以引起经前综合症(PMS)，即月经周期开始前身体会重复出现一些症状，这些症状在经期后消失，例如应激，焦虑和偏头痛。产后抑郁症也与异常的孕酮及其代谢产物的水平有关，随着妊娠的发展，健康孕妇血浆中四氢孕酮浓度升高，分娩后，四氢孕酮的浓度会急剧下降。研究表明，四氢孕酮含量的下降被认为与焦虑，抑郁和震颤等众多精神障碍性疾病的发生和发展密切相关，外源性给予四氢孕酮可以显著地改善上述精神症状^[1]。

合成进展

方案一：Purdy等人(J .Med .Chem .1990 ,33 ,1572‑1581)描述了由异别孕烷醇酮直接制备四氢孕酮的差向异构体，结构上不同仅在类固醇A环的碳3处的羟基基团的取向。在三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯存在下，采用三氟乙酸借助于光延(Mitsunobu)反应实现3β‑羟基基团的翻转，没有分离中间体三氟乙酸酯。将粗产物后处理并结晶以去除5％的未反应的起始材料，产生四氢孕酮，产率74％，进一步硅胶上的干柱色谱法进一步纯化并从乙醇水溶液中结晶后产率54％，mp(熔点)174‑176℃。

方案二：WO2009/108804在实施例6中公开了用于由异别孕烷醇酮(12)制备四氢孕酮(14)的类似程序，没有分离中间体三氟乙酸酯(方案2)。在通过二氧化硅柱纯化之后，获得92％总产率的四氢孕酮。

方案三：在WO93/03732的实施例4中，使异别孕烷醇酮与乙酸、三苯基膦(PPh₃)和偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)反应，并且将产物残余物通过快速色谱法在硅胶上纯化，以得到3α‑乙酰氧基‑5α‑孕甾烷‑20‑酮，产率97.5％。将酯用高氯酸水解，使反应混合物搅拌三天，以得到如实施例5中公开的粗品四氢孕酮。

方案四：WO2012/127176在实施例4中公开了使异别孕烷醇酮与苯甲酸、三苯基膦(PPh₃)和偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)反应，以得到粗残余物，使该粗残余物经受通过色谱法的纯化，产生相应的苯甲酸酯(3)，产率90％。水解在实施例5中在苛刻条件(KOH、MeOH，在回流下持续2.5h)进行，接着是通过色谱法纯化，产生四氢孕酮(4)，产率80％(mp(熔点)161.7‑162.8℃)。低熔点反映产物纯化不充分。

方案五：CN103396467在实施例5中公开了通过使用邻甲氧基苯甲酸连同三苯基膦(PPh₃)和偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)将异别孕烷醇酮转化为四氢孕酮。在该程序中，粗中间体酯被沉淀并在60℃下用氢氧化钠在甲醇中水解2h以获得白色固体，两个步骤的总产率为52％^[2]。

参考文献

[1]南京迈诺威医药科技有限公司. 一种水溶性别孕烷醇酮衍生物及其制备方法和用途:CN202211112060.3[P]. 2023-03-17. 

[2]晶体制药独资有限公司. 用于制备高纯度别孕烷醇酮及其中间体的方法:CN202080033831.2[P]. 2021-12-21.