2-氨基-4-氟苯甲酸的合成

背景技术

2‑氨基‑4‑氟苯甲酸，又名4‑氟氨茴酸，是淡黄色粉末晶体，也是重要的医药中间体，应用于多种药物的制备及作为其他重要医药中间体的原材料，特别应用于第二代EGFR靶向重磅新药阿法替尼的制备，阿法替尼为苯胺奎那唑啉化合物，是一种不可逆的EGFR‑HER2双重酪氨酸激酶受体抑制剂，它能不可逆的与EGFR‑HER2酪氨酸激酶结合，抑制其酪氨酸激酶活性，进而阻断EGFR‑HER2主导的肿瘤细胞信号传导，抑制肿瘤细胞的转移与增殖，促进肿瘤细胞的凋亡。现有方法合成阿法替尼，中间体价格昂贵，合成终产品的杂质含量多，因此，寻找更经济、实用的路线合成阿法替尼，非常有必要。为了解决现有技术存在的以上问题，本文提供了一种反应条件温和、产物收率高的2‑氨基‑4‑氟苯甲酸的制备方法。

合成方法

1、将4‑氟苯甲醇加入到反应瓶中，加入5倍体积的浓硫酸，降温并进行搅拌溶解，降温至10℃，保温搅拌条件下加入浓硝酸进行反应4h，TLC检测4‑氟苯甲醇消失，降温搅拌下慢慢加入到水中，抽滤，50℃鼓风干燥烘干，得棕黄色固体中间体4‑氟‑2‑硝基苯甲醇，摩尔收率81％；

2、将步骤(1)所述4‑氟‑2‑硝基苯甲醇加入到反应瓶中，加入5倍量体积的二甲基亚砜，升温至50℃，搅拌条件下慢慢加入双氧水，保温搅拌条件下进行反应5h，TLC检测4‑氟‑2‑硝基苯甲醇消失，搅拌降温，加水，抽滤，得浅黄色固体中间体4‑氟‑2‑硝基苯甲酸，50℃鼓风干燥烘干，摩尔收率79％；

3、将步骤(2)所述4‑氟‑2‑硝基苯甲酸加入到反应瓶中，加入5倍量体积的甲醇， 再加入钯碳进行反应，氮气置换三次，氢气加压至5个大气压，升温至50℃，保温反应5h，TLC检测4‑氟‑2‑硝基苯甲酸消失，搅拌降温，抽滤，有机相旋干得浅黄色固体即为目标产物2‑氨基‑4‑氟苯甲酸，摩尔收率89％。

参考文献

[1]中瀚(齐河县)生物医药科技有限公司. 一种2-氨基-4-氟苯甲酸的制备方法:CN202110583859.X[P]. 2021-08-27.