奥扎莫德的应用

背景及概述^[1][2]

奥扎莫德，英文名为Ozanimod，化学名为5-[3-[(1S)-2,3-二氢-1-[(2-羟乙基)氨基]-1H-茚-4-基]-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-(1-甲基乙氧基)-苯甲腈，该药物的结构如式(I)所示：

奥扎莫德是美国Scripps研究所和美国Celgene公司联合开发的一种潜在的治疗多发性硬化症(MS)及溃疡性结肠炎的磷酸鞘氨醇1受体激动剂，可诱导外周血淋巴细胞隔离，能够减少活化的淋巴细胞循环到胃肠道的数量。根据TOUCHSTONE临床试验巩固期的详细结果，奥扎莫德治疗组患者的第32周临床缓解达标或巩固率显著高于安慰剂组。

业界对奥扎莫德的商业前景也十分看好，西北医学消化健康中心医务主任StephenHanauer博士说：“该试验巩固期数据与先前已报道的诱导期数据一起提示，口服药奥扎莫德有望帮助中重度溃疡性结肠炎患者。

应用^[3]

主要用于多发性硬化症、溃疡性结肠炎和克罗恩病的治疗。其中，多发性硬化症和溃疡性结肠炎不但病程长、发病率高，而且需要长年用药。可见，奥扎莫德市场容量巨大，前景可观。

制备 ^[2]

在氮气保护下，向式V的化合物(27.5克，0.1摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺(110毫升)溶液中加入式VI(20.5克，0.1摩尔)，碳化二亚胺(23.0克，0.12摩尔)和1-羟基苯并三唑(16.2克，0.12摩尔)。在室温下反应2小时，然后将反应混合物加热至80℃，反应12小时。将反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯(250毫升)稀释。用NaHCO3、水和盐水洗涤有机层。合并有机层经MgSO4干燥，并浓缩以产生46.0克白色泡沫状固体，即式VII的化合物，不经纯化可直接用于下一步反应。

在氮气保护下，向式VII的化合物(44.4克，0.1摩尔)的甲醇溶液(110毫升)溶液中加入浓盐酸(5毫升，0.06摩尔)，在室温下反应2小时，析出白色固体，过滤，减压下烘干奥扎莫德化合物，白色固体26.8克，纯度99％，收率66.3％。

1.无定型奥扎莫德制备方法

将奥扎莫德(5克)和聚维酮K30(10克)加入水(300毫升)中，加热到60℃搅拌溶清。将上述溶液用JISL微型喷雾干燥机LSD-48干燥，维持进口温度60℃、出口温度50℃，收集出口物料，得到白色固体，进一步真空干燥得到无定型奥扎莫德与聚维酮-K30的固体分散体。该固体分散体的X-射线粉末衍射图中，扣除药用辅料的背景峰后无奥扎莫德晶型的特征峰。

2.晶体奥扎莫德制备方法

于5mlPE管中分别加入50mg奥扎莫德和2.0ml丙酮溶剂，磁力搅拌设置为200rpm，加热至回流溶清，冷却至室温析出固体，最终过滤、50℃下真空干燥24h，得到无水晶型I固体产品。

主要参考资料

[1] 刘子侨. (2016). 奥扎莫德治疗复发性多发性硬化Ⅱ期临床试验疗效和安全性资料公布. 国际药学研究杂志(6), 1042-1042.

[2] 张席妮, 周涛, 熊志刚. 一种奥扎莫德及其中间体的制备方法.

[3] 张杰, 陈勇, 罗忠华. 奥扎莫德的多晶型及其制备方法.