L-丙氨酸异丙酯盐酸盐的一种合成方法

背景技术

自上世纪九十年代以来，我国经济飞速发展，人民的生活水平也有了显著的提高，随之而来的各类疾病的发病率也逐年，上升，索非布韦作为治疗慢性丙肝的新药，该药物是首个无需联合干扰素就能安全有效治疗某些类型丙肝的药物。临床试验证实针对1和4型丙肝，该药物联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林的总体持续病毒学应答率（SVR）高达90%。自上市以来应用广泛取得了良好的临床效果。

L-丙氨酸异丙酯盐酸盐作为索非布韦的关键中间体，目前有较为成熟的合成方法，一般采用二氯亚砜将丙氨酸酰氯化后再与异丙醇反应，但是该方法需要使用大量的二氯亚砜和异丙醇，一般需要2倍量以上的二氯亚砜和8倍量的异丙醇，反应结束后，两者混合后无法有效的分离，因此会造成原料的大量浪费，同时二氯亚砜作为强刺激性强腐蚀原料，大量使用也造成操作难度增加，三废处理的成本偏高，同时对设备也有较大的损耗。

在总结了国内外相关经验的基础上，我们提出了一条新的L-丙氨酸异丙酯盐酸盐合成路线，反应均为常规操作，设备简单，操作简便。并且原料都是市售，价格合适且供应充足，并且将二氯亚砜的使用量降低到原来的3%-4%，同时异丙醇的用量也大幅降低，且可多次套用，较好的提高了原料的利用率，降低了能耗，简化了操作过程，减轻了环保的压力，有较好的工业前景。

合成方法

将90ml异丙醇与4.36ml氯化亚砜加入反应容器中搅拌5min，加入89g L‑丙氨酸(1mol)，在5g氧化铝的催化下进行反应，20℃下搅拌，保持温度40℃反应24小时；在获得的溶液中逐滴加入2N HCl，调节pH至5.5，升温至45℃反应，浓缩，降至25℃，加入100ml乙醚搅拌，在3000r/min条件下结晶离心6min即得到中间体L‑丙氨酸异丙酯盐酸盐。(得到产品L‑丙氨酸异丙酯盐酸盐质量为153.89g，纯度为99.1％，收率为90.85％)。

参考文献

[1]南京红杉生物科技有限公司. 中间体L-丙氨酸异丙酯盐酸盐的合成方法:CN201811181661.3[P]. 2021-08-13.