O-去甲文拉法辛的制备及应用

发布日期:2024/3/14 9:44:24

背景及概述

O-去甲文拉法辛，化学名为1-[2-(二甲胺基)-1-(4-羟基苯基)乙基]环己醇，是美国惠氏公司开发的抗抑郁药，2008年获FDA批准在美国上市。O-去甲文拉法辛为文拉法辛的活性代谢产物，两者都是5-羟色胺及去甲肾上腺素的双通道抑制剂，与文拉法辛相比，O-去甲文拉法辛具有更小的副作用，更确切的疗效。

制备研究

O-去甲文拉法辛的合成报道较多，但通常的合成方法需要用到叔丁基锂或Grignard试剂等危险性较大的试剂及-78℃的极端条件，或者需要先得到文拉法辛，然后经长时间加热脱甲基（一般超过150℃），条件比较剧烈，不利于工业化生产。本研究参考文献[1]，以4-羟基苯乙酰胺（原料A）和溴化苄（原料B）作为起始原料，经缩合、脱水后得到4-苄氧基苯乙腈（中间体2），其与环己酮（原料C）进行亲核加成后再经还原、甲基化、脱保护等一系列反应最终生成O-去甲文拉法辛。本路线无需经过文拉法辛，且所用原料易得，反应条件温和，工艺操作简便，较适合工业化生产。合成路线如图１。

图1 O-去甲文拉法辛的合成路线图.png

图1 O-去甲文拉法辛的合成路线图

实验操作：

将中间体4(90.0g，0.28mol)加入98%甲酸120mL、40%甲醛溶液90mL、水90mL的混合溶液中，加热至回流，反应 20h，TLC 监测至反应完全冷至室温，调pH至9~10，乙酸乙醋萃取，有机层用饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得 77. 2g 类白色固体，收率:79%。

O-去甲文拉法辛(1)的制备

将中间体5(75.0g，021mol)加入乙醇600mL中，加入 10%Pd/C(15g)，氢气下室温搅拌过夜，TLC监测至反应完全。过滤，乙醇洗涤，减压浓缩至干，乙酸乙酯/正庚烷重结晶，得483g白色固体，收率:86.4%。