艾司奥美拉唑镁的药理作用

背景及概述^[1][2]

艾司奥美拉唑镁(EsomeprazoleMagnesium，双-S-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰－1H－苯并咪唑镁三水合物)一种新的质子泵抑制剂，其分子式为C34H36MgN6O6S2·3H2O，分子量767.17，艾司奥美拉唑镁，也称为埃索美拉唑镁，是奥美拉唑的S-构型旋光异构体，其呈弱碱性，在胃壁细胞泌酸微管的高酸环境中浓集并转化为活性物次磺酸酰胺，然后与胃壁细胞上的H+-K+-ATP酶亚单位半胱氨酸残基上的巯基通过二硫键结合，使酶被氧化失活，从而使胃壁细胞的H+不能转运到胃腔，进而发挥抑制胃酸分泌，进而发挥抑制胃酸的治疗作用。艾司奥美拉唑镁结构中存在亚砜基，使其对酸性介质极其敏感，容易降解，这也导致其在pH6.0磷酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液、水等介质中的溶出过程中发生降解，不利于溶出结果的准确计算。然而，检索关于艾司奥美拉唑镁制剂溶出度控制方法的文献资料及专利，并未发现有相关方面的研究报道。这也就难以准确的评价艾司奥美拉唑镁肠溶制剂的溶出过程。

药理作用^[2]

艾司奥美拉唑镁是奥美拉唑的S–异构体，呈弱碱性，在胃壁细胞泌酸微管的高酸环境中浓集并转化为活性形式，抑制该部位的H⁺–K⁺–ATP酶(质子泵)，进而对基础胃酸和刺激所致的胃酸分泌均产生抑制作用。其特点是口服后肝首过效应小，生物利用度和血药浓度较奥美拉唑或R型异构体高。因此，其药效较奥美拉唑高且持久。

药代动力学^[3]

吸收与分布：埃索美拉唑对酸不稳定，口服采用肠溶衣颗粒。体内转化为R-异构体的量可以忽略。埃索美拉唑吸收迅速，口服后约1～2小时血浆浓度达到高峰。单剂量40mg给药后的绝对生物利用度为64%，而每日一次重复给药后的绝对生物利用度为89%。20mg剂量的相应值分别为50%和68%。健康受试者稳态时的表观分布容积约为0.22L/kg体重。埃索美拉唑的血浆蛋白结合率为97%。进食会延缓和降低埃索美拉唑的吸收，但对埃索美拉唑降低胃内酸度的效应无显著影响。

代谢与排泄：埃索美拉唑完全经细胞色素P450酶系统(CYP)代谢。埃索美拉唑的大部分代谢依靠多形性的CYP2C19，生成埃索美拉唑的羟化物和去甲基代谢物。剩余部分依靠另一特殊异构体CYP3A4代谢生成埃索美拉唑砜，后者为血浆中的主要代谢物。以下的参数主要反映CYP2C19功能正常的个体，即快代谢者的药代动力学特征。总血浆清除率在单次用药后约为17L/h，多次用药后约为9L/h。血浆消除半衰期在重复每日一次用药后约为1.3小时。重复给药后，埃索美拉唑的血药浓度-时间曲线下面积(AUC)增大。这种增大是剂量依赖性的，并在多次用药后导致非线性的剂量AUC关系。这种时间和剂量依赖性是由于首过代谢和机体总清除率降低所致，而造成这种降低的原因可能是埃索美拉唑和（或）其代谢物埃索美拉唑砜抑制了CYP2C19。按每日一次给药时，埃索美拉唑在两次用药期间从血浆中完全消除，没有累积的趋势。埃索美拉唑的主要代谢物对胃酸分泌无影响。一次口服剂量的近80%的埃索美拉唑以代谢物形式从尿中排泄，其余的从粪便中排出。尿中的原形药物不到1%。西方人群中大约1～2%的个体缺乏有活性的CYP2C19酶，称为慢代谢者；而在亚洲人群，慢代谢者在人群中所占的比例约为13～23%。这部分个体的埃索美拉唑代谢可能主要由CYP3A4催化。每日一次埃索美拉唑40mg重复给药后，慢代谢者的平均血药浓度-时间曲线下面积(AUC)比具有活性CYP2C19的个体（快代谢者）高出近100%，平均血浆峰浓度增加约60%。

适应证^[2]

艾司奥美拉唑镁用于胃食管反流性疾病及其症状的控制，还用于糜烂性反流性食管炎。已经治愈的食管炎患者可服用本品进行长期维持治疗，防止复发。与适当的抗菌药联合使用，可根除幽门螺旋杆菌，从而使与其感染相关的消化性溃疡愈合并防止复发。

剂量与用法^[2]

至少应于饭前1小时服用，药片应整片(粒)吞服，不应咀嚼或压碎。①胃食管反流性疾病及糜烂性反流性食管炎的治疗：每次20～40mg，每日1次，连服4周。对于食管炎未治愈或持续发病的患者建议再治疗4周。②已经治愈的食管炎患者用于防止复发的长期维持治疗：每次20mg，每日1次。③胃食管反流性病的症状控制及无食管炎的患者：每次20mg，每日1次。如果用药4周症状仍未控制，应对患者作进一步的检查。症状消除后，可采用即时疗法(即需要时口服，每次20mg，每日1次)进行维持治疗。④联合抗菌疗法根除幽门螺杆菌(与幽门螺旋杆菌感染相关的十二指肠溃疡的愈合、预防与幽门螺旋杆菌感染相关的消化性溃疡复发)：采用联合用药方案，本品20mg+阿莫西林1g+克拉霉素500mg，每日2次，共用7日。

注意事项^[2]

①对本品、奥美拉唑或其他苯并咪唑类化合物过敏者禁用。②妊娠期及哺乳期妇女慎用。③本品有时可能掩盖由胃癌引起的症状，故应在排除恶性肿瘤的前提下再进行给药。④长期使用本品的患者(特别是使用1年以上者)应定期检查肝功能，同时也需进行内窥镜检查。⑤严重肾功能不全的患者慎用。⑥严重肝功能损害的患者，每日总剂量为20mg。

不良反应^[3]

在埃索美拉唑的临床试验中已确定或怀疑有下列不良反应，这些反应均没有剂量相关性。在消旋体（奥美拉唑）的使用中曾观察到下列不良反应，因而在埃索美拉唑的使用中也可能发生。

中枢和外周神经系统：感觉异常，嗜睡，失眠，眩晕。可逆性精神错乱，激动，易攻击，抑郁和幻觉，主要存在于严重疾病患者。

内分泌：男子女性型乳房

胃肠道：口腔炎和胃肠道念珠菌病

血液学：白细胞减少症，血小板减少症，粒细胞缺乏症，全血细胞减少症。

肝脏：脑病（先前有严重肝病者）；黄疸或非黄疸性肝炎；肝衰竭

肌肉骨骼：关节痛，肌无力和肌痛。

皮肤：皮疹，光过敏，多形性红斑，史蒂文斯-约翰逊综合征，中毒性上皮坏死，脱发。

其他：不适。过敏反应，如：发热，支气管痉挛，间质性肾炎。多汗，外周水肿，视力模糊，昧觉障碍和低钠血症。

制剂规格^[3]

片(胶囊)剂：20mg；40mg。

主要参考资料

[1] CN201610357133.3艾司奥美拉唑镁肠溶制剂在不同介质中溶出度的测定方法

[2] 医师案头用药参考

[3] 艾司奥美拉唑镁肠溶片(曾用名：埃索美拉唑镁肠溶片)说明书