壬二酸的药理作用是什么

背景及概述^[1]

又称杜鹃花酸。无色或浅黄色单斜晶系针状或叶片状晶体，或结晶性粉末。相对分子质量188.22。相对密度1.225(25℃)、1.0291(110℃)。熔点106.5℃。沸点226℃(1.333×10³Pa)、237℃(2.000×10³Pa)、265℃(6.666×10³Pa)、286.5℃(13.332×10³Pa)。320～340℃发生脱羧化分解。360℃以上部分生成无水物。折射率1.4303(110℃)。微溶于冷水，溶于热水(g/1：1.0℃时1、20℃时2.4、50℃时8.2、64℃时22)，在沸水中可自由溶解，溶于乙醇、丙酮、乙醚(g/1000g：11℃时18.8、15℃时26.8)。大鼠经口LD₅₀10000mg/kg。壬二酸是一种皮肤病防治药物，主要用于治疗痤疮、黄褐斑以及皮肤黑色素沉积。它还是重要的有机合成中间体，在塑料、橡胶等工业中用于合成增塑剂、在航空油料中用于合成低温高速润滑油、电解电容器制造等方面也有重要的应用。利用油酸等不饱和脂肪酸以及蓖麻油、棉仔油等相应的甘油三酸酯制备壬二酸是目前主要的生产方法。

药理作用^[2]

壬二酸具有抑制或杀灭皮肤部位的厌氧菌和需氧菌。体内试验表明，局部应用壬二酸霜，连续2～3个月，具有明显降低皮肤细菌和毛囊内丙酸杆菌属的细菌数目，说明本品具有直接的抗菌作用。此外，局部应用壬二酸可降低皮肤表面游离脂肪酸和脂质的成份。对正常人或痤疮病人的皮肤显示抗角化作用，其作用原理主要由于减少丝状角蛋白的合成，从而减少毛囊角化过度。壬二酸具有选择性作用于异常黑色素细胞，抑制其过度活性。因此，局部应用较长时间壬二酸，可使老年斑病人减少皮肤黑色素的生成。但本品对正常皮肤的色素无去色素作用。壬二酸还具有抗细胞增殖作用和抗细胞毒作用，其作用原理主要通过破坏线粒体呼吸途径和细胞DNA合成。体外试验显示，壬二酸具有抑制金葡菌，表皮葡萄球菌，铜绿假单胞菌，白色念珠菌，痤疮丙酸杆菌等需氧菌和厌氧菌的作用，在较高浓度时(大于250mmol·L-1)，对上述细菌具有杀灭作用，其最低抑菌浓度为2.5mmol·L-1。

药动学^[2]

健康志愿者一次口服壬二酸0.5～5g，2h后血浆峰值为6～75mg·L-1，静脉滴注10g，于80min内滴完，其血浆峰值为600mg·L-1，16min后下降到100mg·L-1。用同位素C14标记壬二酸给予口服应用，12h后药物吸收，分布在肝、肾组织中并有较高的浓度，96h后，在脂肪组织中的浓度也逐渐增高。局部应用壬二酸，其皮肤吸收程度受基质影响，通常制成凝胶，其药物吸收(约8.1%)较聚乙二醇基质(约3.6%)或水包油乳膏基质(约3.0%)的好。口服给药后，药物可透过血脑屏障，其浓度约占血浆浓度的2%～5%。此外，静脉给药可治疗脉络膜黑色素瘤。药物主要经肝脏代谢，一部分以原形通过尿液排泄。

临床应用^[2]

1. 治疗痤疮　据报道，309例轻、中度炎症性痤疮病人，采用多中心随机单盲试验，一组给予壬二酸霜，每天涂2次，另一组给予5%过氧化苯甲酰凝胶作对照，疗程均为6个月。结果：壬二酸霜组，其炎性损害较治疗前减少84%，对照组则减少83%。前者平均有效率为66%，后者为70%，二组间无统计学意义。另对306例轻、中度炎性痤疮病人采用随机双盲进行研究，壬二酸霜组每天涂药2次，另一组给予2%红霉素霜作对照，疗程5个月。结果：壬二酸霜组，其炎性损害较治疗前减少79%，对照组则减少68%。前者平均有效率为71%，后者为67%，说明壬二酸霜的疗效与红霉素霜相似。另据报道，289例寻常性痤疮(粉刺)病人采用随机单盲多中心进行观察，以0.05%维A酸霜作对照。结果：壬二酸组其粉刺数较治疗前减少79%，对照组较治疗前减少82%，二组平均有效率前者为65%，后者为69%，二组间无统计学意义。Hjorth报道261例严重炎症性痤疮病人采用随机双盲多中心进行治疗观察，对照组采用口服四环素0.5～1.0g，疗程6个月。结果：壬二酸组炎性损害较治疗前减少79%，对照组较治疗前减少79%，囊性结节数壬二酸组较治疗前减少86%，而四环素组减少83%，平均有效率前者为65%，后者为69%，二组疗效经统计，差异无显著性。

2. 治疗酒糟鼻　有报道146例丘疹脓疱性酒糟鼻病人，平均年龄49岁，病程5.5年，采用多中心随机双盲试验，其中77例接受壬二酸霜治疗，另一组39例用安慰剂进行对照，每天局部涂药2次，疗程各3个月。结果：壬二酸霜组约有73%的病人，其炎症获得改善，对照组仅50.6%获得改善；红斑严重程度评分，壬二酸组平均减少47.9%，对照组减少37.9%，二组疗效比较，差异有显著性，但血管扩张的改善二组都不明显。

3. 治疗黄褐斑　有报道66例面部黄褐斑者，一组给予1.5%壬二酸涂搽，每天2次，另一组28例给予2%氢醌霜作对照，疗程各3个月。结果：治疗组痊愈12例，显效18例，有效5例，无效3例，总有效率92.1%；对照组痊愈6例，显效10例，有效4例，无效8例，总有效率71.4%。二组间差异有极显著性(P<0.01)。治疗中未见有过敏和其他不良反应。另有报道50例黄褐斑者，用壬二酸局部外涂，每天2次，疗程1～7个月。结果：痊愈1例，显效30例，有效17例，无效2例，有效率62%。

4. 治疗皮肤色素沉着过多症　局部较长时间应用壬二酸霜可治疗(缓解或减轻)皮肤黑斑病、老年斑、恶性小痣、黑色素瘤等。口服壬二酸10～15g·d-1，同时局部应用壬二酸霜，能使上皮黑色素瘤消褪。

不良反应^[2]

本品安全性好，动物试验表明，口服超过4g·kg-1剂量，未显示毒性反应，也未见致畸性和诱变性。人体口服应用小于20g·d-1，或局部应用未显示全身性不良反应。有少数病人用药后有红斑、瘙痒、烧灼感，但一般均较轻和短暂，不妨碍用药。

适应证^[3]

用于黑变病、黄褐斑、恶性小痣、黑色瘤、晒斑等。对寻常痤疮有较好疗效，对酒渣鼻及脂溢性皮炎也有效。

禁忌证^[3]

对本品过敏者禁用。

用法用量^[3]

外用适量，涂搽于患处。一日2次。

制剂规格^[3]

壬二酸乳：1%。

壬二酸乳膏：10%，20%。

制备^[4-5]

方法1：油酸催化氧化制备壬二酸的方法，制备方法如下：在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的四口瓶中，加入原料油酸和催化剂硫酸高铈，加双氧水，通入浓度为2‑6%的臭氧气氛下，搅拌，常压下控制反应温度35‑55℃，反应1‑3小时，搅拌升温至65‑105℃，继续通入臭氧，反应6‑10小时，静置，分出油层和水层，油层用温度为90‑100℃的去离子水分三次洗涤（50ml/次）后与水层合并，缓慢冷却至5℃，结晶，分离得到粗壬二酸结晶，用温度为90‑100℃的去离子水重结晶三次，制得壬二酸。

方法2：一种固体酸催化制备壬二酸的方法，其特征在于具有以下的过程和步骤：将不饱和脂肪酸或由动植物油脂水解生成的混合脂肪酸、固体酸催化剂、十六烷基三甲基氯化铵混合后，搅拌加热至50～70℃，以500ml/min的流量通入臭氧浓度为2～10g/L的混合气，分批加入重量百分含量为20～40％的过氧化氢溶液，控制反应温度不超过70℃；原料加完后，升温至95℃～110℃温度下反应5～12小时；反应结束后，将反应混合液置于分液漏斗中，分离出固体酸催化剂层、油层和水层；水层于3℃冷藏结晶，有白色的壬二酸析出，抽滤，干燥；油层用沸水萃取后于3℃冷藏结晶，抽滤后亦得到壬二酸；合并所得壬二酸后用热水重结晶，即得到提纯的壬二酸；所述的固体酸催化剂的用量为不饱和脂肪酸或混合脂肪酸重量的5-20％；过氧化氢溶液的用量为不饱和脂肪酸或混合脂肪酸体积的2～5倍；十六烷基三甲基氯化铵的用量为不饱和脂肪酸或混合脂肪酸重量的1％～5％。

主要参考资料

[1] 化学词典

[2] 壬二酸的药理作用和临床应用

[3] 最新皮肤科药物手册

[4] CN201010154056.4油酸催化氧化制备壬二酸的方法

[5] CN200710042766.6固体酸催化制备壬二酸的方法