细辛脑的药物作用及临床应用

背景及概述^[1]

细辛脑(Asarone)，又名α-细辛脑，α-细辛醚。化学名称：2，4，5-三甲氧基-1-丙稀基苯，分子式C12H16O3，分子量：208.26。是中药石菖蒲的主要有效成分，石菖蒲性辛温，味苦，祖国医学认为它能化痰开窍，镇静解痉。近年来研制成功的α-细辛脑单体制剂，被证实具有消炎、平喘、祛痰等多种功效，并已逐渐应用于临床，在成人慢性咳嗽、肺心病、哮喘等方面取得了良好的效果。对肺炎球菌、金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的生长也有不同程度的抑制作用，尤其是α-细辛脑能提高脑组织的兴奋域，减弱来自病灶的兴奋扩散，从而对癫痫的大发作治疗效果突出，可防治癫痫大发作。随着对α-细辛脑研究的不断深入，在基础药理学，临床应用，尤其是药物毒性方面的研究有很大进展。

药物作用及临床应用^[2]

对α-细辛脑的药理学研究主要集中在止咳平喘、利胆、降脂等方面，此外，也有抗癫痫和抗肿瘤的报道。

1. 止咳平喘和解痉作用

通过鸽子在体气管和家兔离体气管试验，研究α-细辛脑对气管纤毛运动的影响，结果显示在给鸽子8、16、32mg/kg和给家兔0.4、4、40mg/L的剂量下，与对照组(生理盐水)相比较，α-细辛脑能显著增加鸽子在体和家兔离体气管纤毛的运动，且存在一定的量-效关系；表明α-细辛脑可通过增强气管纤毛运动起到祛痰作用。采用卵白蛋白建立豚鼠哮喘模型，研究α-细辛脑对哮喘气道炎症的影响，结果显示在6.5mg/kg剂量下，α-细辛脑可通过抑制T细胞增殖活化抑制气道嗜酸性粒细胞炎症，抑制速发哮喘。通过气管容积法研究α-细辛脑对组胺和乙酰胆碱引起豚鼠离体气管痉挛的抑制作用，结果发现在α-细辛脑浓度在24.0μg/mL时，能显著抑制豚鼠气管痉挛性收缩，且在一定浓度范围内存在量效关系。

2. 利胆和降脂作用

采用成年鼠的肝细胞，通过在培养基中加入10mg/mL的α-细辛脑进行体外肝脂质代谢试验，在细胞培养1至2周后，结果发现三酰甘油、磷脂、胆固醇和胆固醇酯分泌分别减少了50%～90%左右；甘油脂类和脂肪酸合成标志酶也分别减少22%～50%和30%～70%；表明α－细辛脑可显著抑制脂类的分泌和合成。通过给大鼠连续口服α－细辛脑80mg/kg8d后，发现其能降低大鼠的血清胆固醇(38%)和LDL/HDL的比值，增加高胆固醇血症大鼠胆盐和胆汁胆固醇等的分泌；表明α-细辛脑通过抑制HMG-CoA还原酶和增加胆汁的流量，降低胆固醇饱和指数，从而发挥降脂和溶石的作用。

3. 抗癫痫作用

α-细辛脑的抗癫痫作用倍受关注，但其具体的作用机制至今仍有多种不同的观点。通过戊四唑致痫小鼠实验研究α-细辛脑的抗惊厥、抗癫痫作用机制，结果发现在50～100mg/kg的剂量下，α-细辛脑可显著降低小鼠脑组织中谷氨酸与γ-氨基丁酸(GABA)的比值，增强抗氧化能力及ATP酶的活力。其作用机制可能与清除自由基，维持小鼠大脑中的兴奋/抑制系统及Na+、K+、Ca2+、Mg2+的动态平衡有关。通过研究α-细辛脑对红藻酸(KA)致痫的大鼠海马组织中细胞凋亡调节基因Bax、Bcl-2的影响，结果显示在12～24mg/kg的剂量下，α-细辛脑可能通过降低Bax和提升Bcl-2基因的表达从而减少癫痫大鼠神经元的凋亡。

4. 抗癌作用

早期通过观察人癌细胞株SGC-7901，Detroit-6和Hela的形态学变化及细胞生长率等方法，研究α-细辛脑的抗癌作用，结果发现在浓度为25μg/mL时，细胞出现肿胀、脱落、破坏和溶解，表明α-细辛脑对这些细胞株的生长和繁殖具有较强的抑制作用。

5. 其他作用

通过动物实验，发现α-细辛脑能抑制家兔离体肠管自发性收缩，拮抗乙酰胆碱、磷酸组织胺和氯化钡引起的肠管痉挛；还能增强大鼠在体肠管蠕动及小鼠肠道推进功能，促进大鼠胆汁的分泌。近年来的药理学研究还发现α-细辛脑具有预防AngII介导的血管内皮细胞和血管组织损伤的作用。

适应症^[3]

细辛脑适用于治疗肺炎、支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病伴咳嗽、咳痰、喘息等。

毒理学^[2]

早期对β-细辛脑的毒性实验研究发现其可导致大鼠发生十二指肠瘤；美国FDA在1971年宣布菖蒲油中的细辛脑可能具有致癌作用。这使α-细辛脑的安全性备受关注，特别是在致癌、致畸形和致突变方面。通过小鼠实验观察到α-细辛脑的致畸作用，结果显示在剂量为60mg/kg时，能使胎鼠体重减轻，并出现大肋骨、畸足和裂唇等畸形。α和β-细辛脑在浓度为5×10－4M时，可引起大鼠肝细胞非常规DNA合成，并认为该类化合物中的丙烯苯结构是导致基因毒性的主要原因通过大鼠实验研究，发现α-细辛脑不但对怀孕13～15d雌性大鼠的子宫和卵巢有损害作用，可导致受孕率降低，而且还会降低雄性大鼠的精子的浓度和活力。通过研究α-细辛脑对斑马鱼胚胎发育及运动行为的影响，结果发现细辛脑对斑马鱼胚胎和幼鱼有致畸作用，并且能抑制其运动。药物代谢产物的鉴定研究有助于发现其毒性代谢产物，有利于进一步研究药物的毒理作用。过肝微粒体体外孵育法，对α和β-细辛脑的代谢产物进行研究，结果发现它们在代谢过程中均会产生具有相同结构的环氧代谢产物，并认为该代谢产物是α和β-细辛脑的产生遗传毒性的主要原因。

用法和注意事项^[3]

成人每日3次，每次60mg口服；1～10岁儿童每日1次，10～15岁儿童每日2次，每次50mg；疗程30d。亦可每日2～3次，每次16～24mg，稀释于25%葡萄糖注射液40mL中，缓慢静脉注射，小儿剂量酌减。或每日2次，每次16～24mg，儿童每次0.5mg/kg，用5%～10%葡萄糖注射液稀释为0.01%～0.02%溶液静脉滴注。

禁忌和药物影响^[3]

对细辛脑过敏者禁用。肝、肾功能严重障碍及妊娠、哺乳期妇女慎用。与利血平或氯丙嗪合用对中枢有协同作用。本品能增强巴比妥类催眠作用。

制剂规格^[3]

癫痫宁片剂：30mg/片。针剂：8mg/支。

临床配伍与药物相互作用^[2]

在临床治疗过程中，联合用药在所难免，但配伍不当，容易发生危险。对细辛脑与二羟丙茶碱注射液配伍进行研究，结果表明这两种药物在室温条件下配伍后稳定性较好，临床可配伍使用。研究结果显示，细辛脑注射液与维生素C注射液及地塞米松磷酸钠注射液配伍稳定，可配伍使用。对细辛脑注射液与头孢吡肟和奥硝唑等药物的配伍研究中，发现细辛脑注射液与奥硝唑注射液等体积混合后，30min左右会出现轻微浑浊，提示中两种药物在联合用药时，需要间隔输注，并用少量糖或盐水冲管。考察细辛脑注射液与6种大输液调配后的质量及稳定性，结果表明细辛脑注射液经5%葡萄糖注射液调配为低、中度，及用氯化钠注射液或葡萄糖氯化钠注射液调配为低浓度的成品输液在室温及自然光照条件下，4h内稳定。

在药物相互作用方面，通过体外肝微粒体孵育法研究α-细辛脑的代谢性药物相互作用，结果显示其能抑制CYP3A4和CYP2D6酶亚型的活性。这提示当其与CYP3A4的底物如红霉素、硝苯地平、利托那韦等，或CYP2D6的底物如美托洛尔、他莫昔芬或右美沙芬等合用时可能发生药物相互作用。

不良反应报道^[2]

药物的不良反应往往会限制到药物的临床使用，特别是严重不良反应。近年来有大量关于细辛脑注射液发生不良反应的报道，主要临床表现包括皮疹、恶心、呕吐和头昏等，儿童患者的发生率明显高于成人。虽然多为过敏性反应，但是也发生过多例严重敏性休克，且大部分为儿童患者所发生。国家食品药品监督管理局曾对该注射剂的严重过敏反应进行通报，并建议慎用于6岁以下的儿童患者。Meta分析研究结果亦显示，细辛脑注射液常规治疗组的不良反应发生率高于对照组。导致细辛脑注射液发生不良反应的因素及其复杂，既可能与该注射液的制备工艺及所含成分有关，也可能与患者患者的个体差异有关。在细辛脑的合成过程中，四氢呋喃、乙醇、甲苯等机溶剂的残留可能是导致不良反应的原因之一。细辛脑注射液的制备过程中，加入了大量的吐温－80、丙二醇等有机溶剂，而这些有机溶剂的加入也容易导致潜在的安全性问题［，如吐温－80和丙二醇本身不但具有致敏作用，而且还极有可能会导致溶血、血管刺激、肝毒及外周神经毒性等不良反应。此外，代谢性药物相互作用也会导致不良反应的发生。

制备^[4]

细辛脑合成工艺，以1，2，4-三甲氧基苯为原料经过酰化反应制备2，4，5-三甲氧基苯丙酮；2，4，5-三甲氧基苯丙酮经过还原反得到2，4，5-三甲氧基苯丙醇；按照以下步骤进行：

(1)在氮气保护下，向2，4，5-三甲氧基苯丙醇中加入溶剂和脱水剂，或者加入脱水剂同时以脱水剂为溶剂，所述的脱水剂是丙酸酐、丙酸、丙酸与丙酸酐混合溶液，以无水丙酸钠或丙酸钾为脱水催化剂，反应温度为(120～168)±2℃，TLC监测反应程度，直至1，2，4-三甲氧苯丙醇反应完全，得到反应液；

(2)当所述的脱水剂为丙酸酐时，反应完全后冷却至100℃，将反应液转移到恒压滴液漏斗中，缓慢滴加至配置好的加有适量有机溶剂的无机碱溶液中，其中丙酸酐与无机碱的摩尔比为0.9：1.05，滴加完毕机械搅拌2小时，检测反应液的pH值，直至酸酐被完全中和，pH值为7.0～7.5之间，得到含细辛脑的有机溶液；当所述的脱水剂为丙酸或丙酸酐和丙酸混合液时，反应完全后控制温度于85℃减压蒸馏，直至不出液为止，降至室温，加入适量有机溶剂和适量水搅拌分层，将反应液分液，保留有机相；水相用有机溶剂萃取2次，保证水相无细辛脑残留，合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，检测反应液的pH值，直至pH值约为7.0～7.2之间，得到含细辛脑粗品的有机溶液；

(3)将有机相减压浓缩，降温结晶，过滤，得到白色粉末状固体，干燥，得到α-细辛脑粗品，收率为72％～92％，纯度94.0％以上；

(4)对α-细辛脑粗品进行精制，得到α-细辛脑精品，精制收率为75～80％，纯度和质量含量99.5％以上。

主要参考资料

[1] α-细辛脑的临床应用进展

[2] α-细辛脑注射剂的研究进展与临床应用

[3] 常用新药精汇手册

[4] CN201810897731.9一种α-细辛脑合成工艺