去甲斑蝥酸钠的应用

背景及概述^[1][2]

人类用斑蝥治疗疾病已有2000多年历史，斑蝥为芫青科昆虫南方大斑蝥或黄黑小斑蝥干燥体，《木经》中称其味辛、热、有大毒，归肝、胃、肾、大肠和小肠，具有攻毒蚀疮，逐淤散结功效。斑蝥抗癌的主要有效成分为斑蝥素，主要用于治疗肝癌，食管癌及胃癌等。但斑蝥素对泌尿系统刺激作用强烈，应用受到限制。

去甲斑蝥酸钠(标准品)(norcantharidin)是斑蝥素的衍生物，是人工合成的一种新型低毒抗癌药物，具有抗癌和升高白细胞作用，是当今国际上个具有升高白细胞作用的抗癌药物，日益受到国内外学者重视。目前上市的剂型有去甲斑蝥素片去甲斑蝥素和去甲斑蝥酸钠(标准品)注射液，均使用去甲斑蝥酸钠(标准品)原料药制备片剂和注射剂，目前尚未见有关去甲斑蝥酸钠(标准品)单质的制备方法、结构确定和使用去甲斑蝥酸钠(标准品)单质制备水针、粉针、大输液的报道及专利文献。

理化性质^[1]

去甲斑蝥酸钠(标准品)其分子式为C8H8O5Na2，分子量为230.2。去甲斑蝥酸钠(标准品)为白色、类白色或淡黄色粉末，易溶于水、醇，略溶于丙酮，pH7.0～10.0。经细胞及动物体内试验表明，去甲斑蝥酸钠(标准品)抗肿瘤疗效显著，且副作用小，具有巨大的应用前景。

应用^[3]

去甲斑蝥酸钠(标准品)对移植人肝癌BEL-7402肿瘤生长有显著抑制作用，其中又以瘤结周围给药的治疗效果更强。实验结束时，静脉给药组抑瘤率为63％(P＜0.05)，当采用瘤结周围给药时，抑瘤率为81％。去甲斑蝥酸钠(标准品)是我国首先合成的新型抗肿瘤药物，它同时具有显著的升白效应、保护肝细胞、调节免疫功能等作用，使其日益受到重视。主要用于治疗肝癌、食管癌、胃及贲门癌、肺癌等及白细胞低下症，肝炎、肝硬化、乙型肝炎病毒携带者，亦可作为癌症术前用药或用于联合化疗中。

制备^[2]

在室温下，将去甲斑蝥素(100g，0.60mol)和氢氧化钠(47.6g，1.20mol)加入反应瓶中，加入水(300ml)，搅拌反应至pH不再变化，加入针用活性炭(1.5g)，搅拌30分钟，过滤，滤液120℃蒸干水分，80℃真空干燥，得产品去甲斑蝥酸钠(标准品)135g，收率98.5％。

性状：类白色结晶性粉末；含量：100％；

HPLC法：色谱柱为YWG-C18(5μm，4.6mm×250mm)，流动相为0.025mol·L-1 磷酸二氢钾溶液-甲醇(75∶25)(pH3.0)，检测波长为210nm。

pH：8.5(10％水溶液)；

NOESY(D2O)：H-10与H-9，H-12与H-11有较强的相关性，H-11与H-14，H-9与H-15。有明显的相关性，综合解析得C-3，C-4，C-5，C-6的立体构型分别为 S，R，S，R.。

去甲斑蝥酸钠(标准品)注射液制备：

处方：去甲斑蝥酸钠  13.7g

注射用水            加至2000ml

制成                1000支

制备方法：

(1)安瓿洗涤干净，干燥灭菌；

(2)称取去甲斑蝥酸钠(标准品)13.7g，加处方量90％注射用水，搅拌溶解；

(3)药液用0.05％(w/v)药用炭吸附30分钟，脱炭过滤；

(4)补加注射用水至处方量，用0.22μm微孔滤膜过滤；

(5)中间品检验；

(6)灌装，每支2ml，熔封；

(7)100℃流通蒸汽灭菌30分钟；

(8)全检。

去甲斑蝥酸钠(标准品)粉针制备

处方：去甲斑蝥酸钠(标准品) 13.7g

氯化钠              30g

注射用水            加至2000ml

制成             1000瓶

制备方法：

(1)西林瓶洗涤干净，干燥灭菌；胶塞洗涤干净，高压灭菌；

(2)称取去甲斑蝥酸钠(标准品)13.7g、氯化钠30g，加处方量90％注射用水，搅拌溶解；

(3)药液用0.05％(w/v)药用炭吸附30分钟，脱炭过滤；

(4)补加注射用水至处方量，用0.22μm微孔滤膜过滤；

(5)中间品检验；

(6)灌装，每瓶2ml；

(7)压半塞；

(8)冷冻干燥：将药品放入-40℃冷冻干燥箱中，药品降至-40℃后，保持3小时；自 然升温至5℃，保持8小时；自然升温至25℃，连续抽真空12小时，至真空度变化不大， 结束整个冻干过程。

(9)压塞、轧铝盖；

(10)全检。

主要参考资料

[1] 程宇慧. (1994). 去甲斑蝥酸钠白蛋白微球的研究. 四川大学学报(医学版)(2), 384-388.

[2] 姜华, & 杨景明. (2009). 半乳糖衍生物修饰去甲斑蝥酸钠脂质体的主动靶向性研究. 数理医药学杂志, 22(3), 277-279.

[3] 杨海昆, 刘会平, & 赵浩亮. (2012). 去甲斑蝥酸钠注射液对人类肝癌hepg2细胞侵袭迁移、黏附的抑制作用. 肿瘤研究与临床, 24(10), 678-681.