西那卡塞氧化物杂质的制备方法

背景及概述^[1]

盐酸西那卡塞(cinacalcethydrochloride)，化学名为N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1-丙胺盐酸盐，是1990年初发现拟钙剂(calcimimetic)化合物以来首个用于治疗因慢性肾病接受透析而引起的继发性甲状旁腺功能亢进症，或甲状旁腺瘤患者的高钙血症，及患有原发性甲状旁腺功能亢进症，但不能够进行甲状旁腺切除术的患者的重症高血钙。它可以通过增强钙敏感受体对细胞外钙的敏感性而直接降低甲状旁腺激素水平，进而降低血钙浓度。2004年美国FDA批准Amgen公司生产的盐酸西那卡塞上市，商品名Sensipar；2007年协和麒麟公司生产的盐酸西那卡塞在日本上市，商品名Regpara；2014年6月被批准在中国上市，商品名盖平。盐酸西那卡塞的有关物质主要包括合成过程中残留的中间体、反应副产物和降解杂质，其分析方法也多有报道。盐酸西那卡塞具有仲胺结构，容易发生氧化降解。文献报道盐酸西那卡塞可被氧化为西那卡塞氧化物杂质，其还会降解为具有肟结构的(E)-1-(1-萘基)乙酮肟，氧化剂可以为双氧水、间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)、过氧苯甲酸及过氧乙酸等。

制备^[1]

那卡塞氧化物杂质制备如下：

向250ml单口烧瓶中加入盐酸西那卡塞(6.01g，16.8mmol)和二氯甲烷(80ml)，降至0～10℃，分批加入m-CPBA(8.02g，46.5mmol)，加毕，升至室温搅拌反应5h。向反应体系中加入1.2mol/L碳酸氢钠溶液(40ml)，分液，有机相用纯化水(60ml×3)洗涤。减压浓缩有机相得油状物(8.11g)。经柱色谱[洗脱剂：石油醚∶二氯甲烷(5∶1)]分离纯化得淡黄色油状液体西那卡塞氧化物杂质(1.58g，25.2％)，纯度97.2％(HPLC归一化法，条件同上，有西那卡塞氧化物杂质相对西那卡塞的保留时间为1.27)。[α]D20-34.6°(c0.05，EtOAc)；ESI-MS(m/z)：374.1735[M+H]+；1HNMR(600MHz，CDCl3)δ：8.31(d，J=8.22Hz，1H)，7.86(d，J=7.74Hz，1H)，7.76(d，J=8.16Hz，1H)，7.58(d，J=7.02Hz，1H)，7.47～7.52(m，3H)，7.38～7.45(m，2H)，7.31(d，J=7.62Hz，1H)，7.23(d，J=7.62Hz，1H)，4.78(s，1H)，4.54(d，J=6.30Hz，1H)，2.60～2.67(m，4H)，1.92～1.95(m，2H)，1.55(d，J=6.54Hz，3H)；13CNMR(150MHz，CDCl3)δ：143.24，139.45，134.10，131.74，131.28，130.65，128.88，128.59，127.66，125.79，125.46，125.49，125.04，124.78，123.82，123.36，122.53，64.34，56.20，33.11，28.81，19.15。

主要参考资料

[1] 盐酸西那卡塞有关物质的合成