比拉斯汀的制备方法

背景及概述^[1-2]

比拉斯汀(bilastine)是西班牙FAES制药公司开发的一种口服非镇静组胺H1受体拮抗药，2012年8月被欧盟批准用于治疗过敏性鼻炎和荨麻疹，同时在美国进行Ⅱ期临床研究。本品选择性作用于外周组胺受体，对其他组胺受体无影响，无心脏毒性，口服给药吸收迅速，具有良好的耐受性、安全性和较高的生物利用度。目前正在欧洲进行其治疗变应性鼻炎及慢性特发性荨麻疹的注册前准备工作，同时在美国进行Ⅱ期临床研究，考察其对季节性变应性鼻-结膜炎的疗效。在健康受试者和鼻炎患者中进行的研究表明：本品安全性良好，无常用抗组胺药物存在的镇静作用及心脏毒性。

药理学研究^[3]　

体外研究结果表明：与H1受体拮抗剂西替利嗪和非索非那定相比，比拉斯汀对豚鼠小脑中的H1受体的亲和力更高(三者Ki分别为143.1、248.1和44.1nmol·L-1)；相比于其他30种相关受体，比拉斯汀对组胺H1受体的选择性更高。此外，本品不但对由H1受体激活导致的离体豚鼠气管和回肠收缩的抑制作用强于西替利嗪，对卵清蛋白所致的豚鼠回肠平滑肌过敏性收缩的抑制作用也优于西替利嗪和非索非那定，三者的IC50分别为95.5、759和282nmol·L-1。在豚鼠心房和空肠中进行的体外试验显示，即使本品浓度达100μmol·L-1，亦不会干扰由H2受体激动剂诱导的房性博动增加和H3受体激动剂导致的平滑肌收缩减弱。进一步体内试验显示，大鼠经口使用本品能剂量依赖性地抑制组胺诱导的毛细管通透性反应(ED50=2.45mg·kg-1)和支气管痉挛(ED50=4.57μg·kg-1)，对后者的作用强于西替利嗪(ED50=53.32μg·kg-1)。此外，本品对于抗-二硝基苯酚IgE单克隆抗体诱导的大鼠被动皮肤过敏反应以及IgG-或IgE-依赖的小鼠耳廓肿胀也显示出潜在的疗效(ED50分别为5.96、3.82和4.15mg·kg-1)。本品除了对H1受体有拮抗作用外，还可抑制组胺和IL-4从肥大细胞和外周粒细胞中的释放，而诸如西替利嗪等其他H1受体拮抗剂则会促进这些炎性介质的释放。

药动学和代谢^[3]　

在大鼠中进行的药动学研究显示，比拉斯汀吸收迅速，经口给予14C-比拉斯汀(275mg·kg-1)的血药浓度达峰时间(tmax)为1.2h；本品主要经粪便排泄，给药后24小时内粪便中药量为给药剂量的81%，少量经肾排泄；且本品以葡萄糖醛酸氧化物和原形药物的形式经胆汁消除。全身放射自显影术表明：比拉斯汀广泛分布于体内各器官，但在脑和其他外周组织中无蓄积。大鼠和犬单剂量静脉给予本品(10mg·kg-1)后，药物均呈双相血浆消除，t1/2α分别为0.15和0.30h，t1/2β则分别为0.59和2.02h；表观分布容积(Vd)分别为2.8和1.7L·kg-1；总清除率(Cl)分别为3.42和0.58L·h-1·kg-1。大鼠和犬经口使用本品(5～40，10～50mg·kg-1)后10分钟内即可在血液中测到药物。本品平均血药峰浓度(Cmax)和血药浓度-时间曲线下面积(AUC)呈剂量依赖性增加，相同剂量下，其在犬中的AUC为在大鼠中的10倍，在两种动物中的生物利用度分别约为42%～69%和25%～61%。

安全性研究^[3]　

一项由30名健康志愿者参加的随机、三模拟、双盲、五交叉及安慰剂和阳性药物(莫西沙星，400mg)对照的临床研究显示，当比拉斯汀每日单次给药剂量达100mg(5倍治疗剂量)时，也未观察到受试者有特异性的心率相关的Q-T(Q-TcNi)或者其他Q-Tc增加，表明本品对心肌复极化无任何显著影响，证实其对心脏毒性较低。

制备^[2]

α，α-二甲基苯乙酸甲酯(2)经傅-克酰基化和还原反应制得α，α-二甲基-4-(2-溴乙基)苯乙酸甲酯，依次与2-(4-哌啶基)-1H-苯并咪唑和2-氯乙基乙醚发生亲核取代反应后，水解得比拉斯汀，总收率约54%(以2计)。

1)α，α-二甲基-4-(2-溴乙酰基)苯乙酸甲酯(3)

将2(5.0g，28mmol)和溴乙酰溴(7.4g，36mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，-30℃将该溶液滴入三氯化铝(11.2g，84mmol)的二氯甲烷溶液(50ml)中，滴毕于0℃搅拌过夜。加入二氯甲烷(50ml)稀释，反应液经硅藻土过滤，滤液用饱和氯化钠溶液(30ml×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩，得黄色油状物3(7.1g，85％)。ESI-MS(m/z)：299[M+H]+；

2)α，α-二甲基-4-(2-溴乙基)苯乙酸甲酯(4)

0℃将3(3.0g，10mmol)、三氟乙酸(15.0g，130mmol)和三乙基硅烷(2.2g，19mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，搅拌30min，升温回流反应72h，反应液浓缩除去二氯甲烷，加入饱和碳酸钠溶液(约70ml)，用乙酸乙酯(30ml×3)萃取合并有机相，依次用饱和碳酸钠溶液(10ml×3)、水(20ml)和饱和氯化钠溶液(20ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液100℃减压蒸除溶剂，得无色油状物4(2.6g，91％)(文献：68％[9])。ESI-MS(m/z)：285[M+H]+；

3）α，α-二甲基-4-[2-[4-[1H-2-苯并咪唑基]哌啶-1-基]乙基]苯乙酸甲酯(6)

将5(2.4g，12mmol)和二异丙基乙胺(3.9g，30mmol)溶于THF(20ml)中，室温缓慢滴加4(2.8g，0.01mol)的THF溶液(10ml)。滴毕，升温至60℃反应7h，加水(10ml)淬灭，浓缩反应液，用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有机相，依次用水(20ml)和饱和氯化钠溶液(20ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩，得白色固体6(3.4g，85％)，mp263～264℃。ESI-MS(m/z)：406[M+H]+

4）4-[2-[4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-2-苯并咪唑基]哌啶-1-基]乙基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯(8)

将6(4.1g，0.01mol)和60％氢化钠(0.7g，0.03mol)加至THF(20ml)中，室温搅拌2h，加入7(1.3g，12mmol)，升温至60℃反应16h，加饱和氯化铵溶液(10ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩，得到黄色油状物8(4.7g，98％)。ESI-MS(m/z)：478[M+H]+；

5）比拉斯汀(1)

将8(4.5g，0.01mol)加至甲醇(15ml)中，加饱和氢氧化钠溶液(15ml)，回流反应5h，加入4mol/L盐酸(约100ml)调至pH5～6，析出淡黄色固体，抽滤，滤饼经冰水(20ml)和冰乙醇(20ml)洗涤，干燥后用甲醇重结晶，得浅黄色固体1(3.4g，83％)，mp295～296℃。纯度99.3％[HPLC归一化法：色谱柱VenusilC18柱(4.6mm×250mm，5m)；流动相0.02mol/L磷酸二氢钠缓冲液(加磷酸调至pH4.0)∶乙腈(75∶25)；检测波长220nm；柱温30℃；流速1ml/min]。ESI-MS(m/z)：464[M+H]+；

主要参考资料

[1] 比拉斯汀关键中间体的合成

[2] 比拉斯汀的合成

[3] 组胺H1受体拮抗剂比拉斯汀