吗替麦考酚酯EP杂质F（麦考酚酸(E)-异构体）, 24280-93-1, 杂质、对照品

警示语

由于免疫抑制作用，本品可增加感染机会，也可引发淋巴瘤。用免疫治疗和管理实体脏器移植经验的医师方可使用本品。使用本品的病人，应在具有一定资质的医疗机构内接受管理，负责维持治疗的医师，应不断完善病人的随访信息。可能生育的女性患者使用本品必须采取避孕措施。妊娠期使用本品可能增加流产和先天性畸形的风险。

成份

化学名称：2-吗啉代乙基(E) -6 - (1,3-二氢-4-羟基-6 -甲氧基-7 -甲基-3 -氧代-5 -异苯并呋喃基) -4-甲基-4-己烯盐。

化学结构式：

分子式：C23H31NO7

分子量：433.48

性状

本品为淡紫色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

适应症

吗替麦考酚酯适用于接受同种异体肾脏或肝脏移植的患者中预防器官的排斥反应。吗替麦考酚酯应该与环孢素A 或他克莫司和皮质类固醇同时应用。

规格

0.5g。

用法用量

肾脏移植

成人：对肾移植患者，推荐口服剂量为1 g，bid（日剂量为2 g）。虽然在临床试验中用过每次1.5 g，bid（日剂量3 g），且是安全和有效的，但在肾脏移植中并没有效果上的优势。每天接受2 g 吗替麦考酚酯的患者在总的安全性上比接受3 g 的患者要好。

肝脏移植：成人肝脏移植患者推荐口服剂量为0.5-1g bid（每天剂量1-2g）。在肾脏、心脏或肝脏移植后应尽早开始口服吗替麦考酚酯治疗。食物对MPA AUC 无影响，但使MPA Cmax 下降40%。因此推荐吗替麦考酚酯空腹服用。但是对稳定的肾脏移植患者，如果需要吗替麦考酚酯可以和食物同服。

肝功能异常的患者：伴有严重肝实质病变的肾脏移植患者不需要做剂量调整。但是，其他原因的肝脏疾病是否需要做剂量调整不清楚（见【药理毒理】和【药代动力学】）。

对伴有严重肝实质病变的心脏移植患者尚无数据。

老年人：合适的推荐剂量肾脏移植患者为1g bid，肝脏移植患者为0.5-1g bid（见【老年用药】）。

剂量调整

对于有严重慢性肾功能损害（肾小球滤过率小于25ml/min/1.73m2）的肾移植患者，在渡过了术后早期后，应避免使用大于每次 1g，bid 的剂量。而且这些患者需要严密观察。肾移植后移植物功能延迟恢复的患者，无需调整剂量（见【药理毒理】、【药代动力学】和【注意事项】）。

严重慢性肾功能不全的患者同时接受心脏或肝脏移植的资料暂缺。如果潜在的益处大于潜在的危害， 严重慢性肾功能不全的患者同时接受心脏或肝脏移植后可以使用吗替麦考酚酯。

如果出现中性粒细胞减少（绝对中性粒细胞计数<1.3×103/μL），吗替麦考酚酯应暂停或减量，进行相应的诊断性检查和适当的治疗（见【注意事项】和【不良反应】）。

不良反应

与免疫抑制剂使用有关的不良反应特征经常难以建立，一方面是因为基础疾病的存在，另一方面是因为其它多种药物的联合应用。

临床试验

在预防性肾脏，心脏和肝脏移植的排斥治疗反应过程中，使用骁悉联合环孢霉素和皮质类固醇激素的主要不良反应包括腹泻、白细胞减少症、败血症以及呕吐，而且有迹象表明存在着高频率的某种类型的感染，例如，条件致病菌感染等（见【注意事项】）。研究显示，与骁悉静脉注射给药有关的不良反应特征与在口服给药中观察到的相似。

使用骁悉治疗难治性肾脏移植的排斥反应的安全性特征与在三组对照中的，每日3 g、预防肾脏排斥反应的试验中观察到的特征相同。同接受静注皮质类固醇激素治疗的患者相比，腹泻和白细胞减少症，伴随贫血、恶心、腹痛、败血症、恶心和呕吐、消化不良等不良反应是主要的报道较多的不良事件。

恶性肿瘤

接受免疫抑制方案的患者，包括合并药物的患者，接受骁悉作为部分免疫抑制的患者，发生淋巴瘤和恶性肿瘤的危险性增加，尤其是皮肤发生的危险性增加（见【注意事项】）。

在对肾脏，心脏和肝脏移植随访至少1 年的患者进行的对照临床试验当中，接受骁悉治疗（2 g 或者3 g 每日）联合其它免疫抑制剂治疗的患者，有0.4%到1%发生淋巴增殖性疾病或者淋巴瘤。1.6%到3.2%的患者出现非黑色素瘤型皮肤癌；0.7%到2.1%的患者出现其它类型的恶性肿瘤。在肾脏和心脏移植的患者的3 年安全性资料当中，恶性肿瘤的发病率与1 年的资料相比，并没有发现任何意外改变。肝脏移植患者均随访了1 年以上，3 年以下。

在治疗难治性肾移植的对照试验中，平均随访为期42 个月的淋巴瘤发生率为3.9%。

条件致病菌感染

所有移植患者的条件致病菌感染的风险都增高，风险随免疫抑制负荷增加而加大（见【注意事项】）。在接受骁悉（2 g 或者3 g 每日）与接受其它免疫抑制剂治疗且至少随访1 年的肾脏（2 g 数据），心脏和肝脏移植患者当中进行了对照临床试验，最常见的条件致病菌感染是皮肤黏膜念珠菌病，巨细胞病毒血症/综合征和单纯疱疹病毒感染。其中巨细胞病毒血症/综合征的患者比例占13.5%。

儿童（年龄在3个月到18周岁之间）

在对100 名3 个月到18 周岁之间的儿科患者进行的临床研究中，给予600 mg/m2 吗替麦考酚酯每日两次口服以后，出现的不良药物反应的类型和频率，在整体上与给予1 克骁悉每日两次口服的成人患者中观察到的不良反应都是相似的。但是，以下在儿童当中出现的频率≥10%的治疗相关不良事件，与成人中出现的治疗相关不良事件的频率相比，在儿科人群特别是在6 周岁以下的儿童当中更加常见，包括：腹泻，白细胞减少症，败血症，感染以及贫血。

老年患者（≥65周岁）

同年轻人相比，老年人，尤其是接受本品作为联合免疫抑制方案一部分的患者，某些感染（包括巨细胞病毒属组织侵入病）、可能的胃肠出血和肺水肿的危险增加（见【注意事项】）。

下列为骁悉口服给药的安全性特征

在一项预防肾脏移植排斥的对照试验，一项对照心脏移植试验，和一项对照肝脏移植试验（3 项试验，2 g 和3 g 的数据）中，用骁悉治疗的患者≥10%和3 – [ 10 %报告的不良事件如下表所示。

下列为骁悉静脉内注射给药的安全性特征

研究显示与骁悉静脉注射给药有关的不良反应特征与在口服给药中观察到的特征相似。由于周围静脉输液引起的不良事件主要是静脉炎和血栓形成，用静注骁悉治疗的患者观察到两者的发生率都是4%。

在上述研究肾脏移植排斥反应的预防的三组对照试验当中、接受2 克每日骁悉治疗的患者的安全性特征在总体上优于接受 3 克骁悉治疗的患者。

上市后经验

消化系统：结肠炎（有时由巨细胞病毒属引起）、胰腺炎、小肠绒毛萎缩的个别病例。

免疫抑制紊乱：严重的威胁生命的感染，例如脑膜炎和感染性心内膜炎偶有报道，有证据表明一定类型的感染如结核和非典型分枝杆菌感染有较高的发生率。

在使用骁悉治疗的患者中报告的进行性多灶性白质脑病（PML）病例中有患者死亡，报告的病例一般具有PML 的危险因素，包括免疫抑制剂疗法和免疫功能缺损。

在使用本品治疗的患者中有BK 病毒相关性肾病的报道。这种感染可能造成严重的后果，有时可致肾移植物丢失。

在接受骁悉联合其他免疫抑制剂治疗的患者中，有报道发生单纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）。

先天性疾病：在怀孕期间联合应用吗替麦考酚酸酯和其它免疫抑制剂的孕妇的新生儿上有先天性畸形包括耳畸形的报道。

骁悉上市后的其他不良反应同在对照的肾脏，心脏和肝脏移植研究中的不良反应相似。

禁忌

本药的过敏反应已被观察到，因此吗替麦考酚酯禁用于对于吗替麦考酚酯、麦考酚酸或药物中的其他成分有超敏反应的患者。吗替麦考酚酯静脉制剂禁用于对聚山梨醇酯80（吐温）有超敏反应的患者。孕妇用药信息以及避孕要求参见【孕妇及哺乳期妇女用药】。

注意事项

接受免疫抑制剂治疗的患者，包括联合用药，接受吗替麦考酚酯作为部分免疫抑制治疗，发生淋巴瘤及其它恶性肿瘤的危险性增加，尤其是皮肤（见【不良反应】）。危险性与免疫抑制的强度和疗程有关，而与特定的免疫抑制剂无关。

由于患者发生皮肤癌的危险性增加，应通过穿防护衣或含高防护因子的防晒霜来减少暴露于阳光和紫外线下。

应告知接受骁悉治疗的患者，在出现任何感染症状，意外青肿，出血或其他骨髓抑制表征时立即汇报。

免疫系统的过度抑制可增加对感染的易感性，包括条件致病菌感染，致死感染和败血症。

这种感染包括潜伏病毒如多瘤病毒的再激活。

在使用骁悉治疗的患者中报告的与JC 病毒相关的进行性多灶性白质脑病（PML）病例中有患者死亡，报告的病例一般具有PML 的危险因素，包括免疫抑制剂疗法和免疫功能缺损。对于免疫抑制患者，医生应考虑对报告有神经症状的患者采取PML 鉴别诊断，还应该考虑将神经病学家的会诊意见作为临床指征。

在肾移植后使用本品治疗的患者中有BK 病毒相关性肾病的报道，这种感染可能造成严重的后果，有时可致肾移植物丢失。对病人进行监测有助于发现其罹患BK 病毒相关性肾病的风险。有发生BK 病毒相关性肾病迹象的患者应考虑降低其免疫抑制剂的用量。

在接受骁悉联合其他免疫抑制剂治疗的患者中，有报道发生单纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）。吗替麦考酚酯导致PRCA 的机理尚不清楚；其他免疫抑制剂作为联合应用药物在免疫抑制治疗中引起PRCA 的相关作用也尚不清楚。在一些病例中，随着骁悉剂量的减小或中止，发现PRCA 是可逆的。然而，对于移植患者，降低免疫抑制作用可能使移植物遭受排斥风险。

注意：骁悉注射液不得通过静脉快速注射或推注给药。

患者应被告知在骁悉治疗中进行疫苗接种可能效果欠佳。而且应当避免使用减毒活疫苗（见【药物相互作用】）。流感疫苗接种是有益的。流感疫苗接种时，处方者应当参考国家指南。

吗替麦考酚酯同消化系统副反应的发生率增高有关，包括较多的肾肠道溃疡、出血、穿孔，所以吗替麦考酚酯应慎用于有活动性严重消化系统疾病的患者。

理论上讲，因为吗替麦考酚酯是次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDH）抑制剂，应避免用于罕见的次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）遗传缺陷的患者，如莱-尼综合征和Kelley-Seegmiller 综合征。

推荐吗替麦考酚酯和硫唑嘌呤不联合使用，因为两者都可能引起骨髓抑制，联合给药没有进行临床研究。

考来烯胺会明显降低MPA AUC，当吗替麦考酚酯与其他会干扰肠肝的循环的药物联合使用时应当注意，因为这些药物可能会降低吗替麦考酚酯的疗效。

因此肾脏移植患者应避免使用大于1 g bid 的剂量，且需严密观察。出现移植物功能延迟的患者中并不需要进行剂量调整，但患者应被密切监测。没有严重肾功能衰竭的心脏或者肝脏移植患者数据。

与年轻人相比，老年患者发生不良事件的风险更高（见【不良反应】）。

骁悉口服混悬液含有甜味剂，可产生苯基丙氨酸（相当于每5 mL 口服混悬液2.78mg）。因此，苯丙酮尿症的患者应慎用骁悉口服混悬液。

实验室监测

接受吗替麦考酚酯治疗的患者应做全血计数。治疗第一个月每周一次；第2、3 个月内每月两次；以后的每月一次至一年。中性粒细胞减少症的发展，可能与骁悉、合并用药、病毒感染或者以上因素综合作用有关。如出现中性粒细胞减少症（绝对中性粒细胞计数<1.3×103/ml），应中断骁悉治疗或者减量，并且应对这些患者进行密切观察。

孕妇及哺乳期妇女用药

对妊娠的大鼠和兔子，在器官形成期使用本药后，对胚胎发育有不利影响（包括致畸）。这些反应发生的剂量比与母体毒性相关的剂量低，并且低于临床推荐的肾脏移植剂量。在孕妇中未进行充分的对照研究。然而，由于本品已表明在动物中具有致畸作用，孕妇使用可能对胎儿产生伤害。所以，应当避免孕妇使用骁悉，除非对胎儿潜在益处大于潜在的风险。

育龄妇女在开始治疗前1 周内，血清或者尿液妊娠试验应当阴性，敏感度至少为50mIU/mL。建议医师在取得妊娠试验阴性报告之前，不要开始骁悉治疗。

患者在开始骁悉治疗之前，在治疗期间以及中止治疗后6 周都必须采取有效的避孕措施，这也包括有不育症病史的患者，已行子宫切除术的患者无需避孕。除非采取节制的方法，否则患者必须同时采取两种可靠的避孕方法（见【药物相互作用】）。如果在治疗过程中怀孕，医生和患者应讨论是否要继续怀孕。

哺乳

对大鼠的研究发现本药可从乳汁中分泌。但尚不知在人类中是否会分泌到母乳中。由于很多药物可分泌到乳汁中，并且此药对哺乳的新生儿可产生潜在的严重不良反应，因此应根据此药对乳母的重要性，决定中止哺乳或停药。

儿童用药

根据肾脏移植后儿童的药代动力学和安全性数据，推荐剂量是吗替麦考酚酯口服600mg/m[sup]2[/sup] bid（最大至1 g bid）（参见【药理毒理】、【临床试验】、【不良反应】和【用法用量】）。

在接受心脏或肝脏同种异体移植的儿童患者的安全性和有效性尚未确定。

老年用药

吗替麦考酚酯的临床试验中未包括足够的65 岁或以上的老年人，不能确定老年人的效果是否与年轻人不同。其他报道的临床经验也没有确定老年人和年轻人的效果差异。总的来说，老年人的剂量选择要慎重，因为更多老年人的肾脏、心脏和肝脏功能下降和更多合并应用其他药物。与年轻人相比，老年人的不良反应可能更多见。

药物相互作用

阿昔洛韦：同时服用吗替麦考酚酯和阿昔洛韦，MPAG 和阿昔洛韦的血浆浓度均较单独用药时有所升高。由于肾功能不全时，MPAG 血浆浓度升高，阿昔洛韦浓度也升高，所以两种药物竞争从肾小管分泌的潜在性的存在，使两种药物的血浆浓度可能进一步升高。

含氢氧化镁和氢氧化铝的抗酸药：同时服用抗酸药，吗替麦考酚酯吸收减少。

消胆胺：正常健康受试者，预先服用消胆胺4 天，4 g tid，单剂给药吗替麦考酚酯1.5g，MPA 的AUC 下降约40%。推荐吗替麦考酚酯不和消胆胺或其他影响肝肠循环的药物合用。

环孢菌素A：环孢菌素A（CsA）的药代动力学不受吗替麦考酚酯的影响。但在肾移植患者中，与联合使用西罗莫司和类似剂量骁悉的患者相比，合并使用骁悉和环孢菌素A 可将MPA 降低30-50%。

更昔洛韦：根据推荐剂量的单剂口服麦考酚酯和静注更昔洛韦的研究结果，和已知肾损伤对吗替麦考酚酯（见【药代动力学】和【注意事项】）与更昔洛韦药代动力学的影响，预计这些试剂的联合给药（竞争肾小管分泌的机制）将导致MPAG 和更昔洛韦浓度的增加。预计MPA 药代动力学没有实质性改变，也无需调整吗替麦考酚酯的剂量。在肾损伤的患者当中，吗替麦考酚酯与更昔洛韦或者它的前药，如缬更昔洛韦联合给药时，应对其进行仔细监视。

口服避孕药：口服避孕药的药代动力学不受同服骁悉的影响。18 例银屑病的妇女连续3 个月经周期的研究表明，吗替麦考酚酯（1 g bid）与含有乙炔雌醇（0.02-0.04 mg）和左炔诺孕酮（0.05-0.20 mg），去氧孕烯（0.15 mg）或孕二烯酮（0.05-0.10 mg）的结合型口服避孕药联合给药，黄体酮、LH 和FSH 的血清水平无显著影响，暗示吗替麦考酚酯对口服避孕药的卵巢抑制功能可能无影响。

利福平：经过剂量校正以后，在单心肺移植的患者合并利福平给药时观察到MPA 的暴露（AUC0-12h）下降了70%。因此建议在合并使用此药的时候，对MPA 的暴露水平进行监测，并相应地调整骁悉的剂量，以维持临床疗效。

他克莫司：在接受肝脏移植的患者中，合并使用他克莫司和骁悉对MPA 的AUC 或Cmax 没有影响。最近在肾移植患者中进行的一项研究也观察到了类似结果。

在肾移植患者中发现，骁悉不会改变他克莫司的浓度。

但是在肝脏移植患者中，给予他克莫司服用者多剂骁悉（1.5 g，一天两次）后，他克莫司的AUC 大约增加20%。

甲氧苄啶/磺胺甲基异噁唑、氟哌酸和甲硝唑：单独将骁悉与任何抗生素联合使用未观察到对MPA 的全身暴露量产生影响。相反，给予单剂骁悉后，联合使用氟哌酸和甲硝唑可以将MPA 的AUC0-48 降低30%。

环丙沙星和阿莫西林/克拉维酸：据报道，肾脏移植受者口服环丙沙星（或阿莫西林）和克拉维酸后，MPA 初始剂量浓度（谷值）在服药当天随即降低54%。持续服用抗生素，这一作用有减弱的趋势，停药后该作用消失。初始剂量水平的改变可能并不能准确反映MPA 的全身曝露量，因此尚不清楚这些观察结果的临床相关性。

其它相互作用：吗替麦考酚酯与丙磺舒合用，在猴子试验中可使血浆MPAG AUC 升高3 倍。因此，其他从肾小管分泌的药物都可能与MPAG 竞争，因此可使MPAG 和其他通过肾小管分泌的药物浓度升高。

在成人和儿童患者中，合并使用司维拉姆和骁悉可以使MPA 的Cmax 和AUC0-12 分别降低30%和25%。这些数据表明，首选在服用骁悉后2 小时应用司维拉姆和其他钙游离磷酸盐结合剂，从而将其对MAP 吸收的影响降至最低。

活疫苗：免疫反应损伤的患者不应当使用活疫苗。对其他疫苗的抗体反应也可能会减少。

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药物过量

临床试验及上市后经验中已有吗替麦考酚酸酯过量的报告。其中许多病例没有不良事件。在报告了不良事件的药物过量病例中，不良事件属于药物已知的安全性范围特征。

估计吗替麦考酚酸酯过量可能会导致免疫系统的过度抑制，增加感染和骨髓抑制的易感性（见【注意事项】）。如果出现中性粒细胞降低，请停用骁悉或减少剂量（见【注意事项】）。

血液透析不能清除MPA。但是，如果MPAG 血浆浓度较高（大于100 μg/ml），则可以清除少量MPAG。另外，通过增加药物的分泌，MPA 可被胆酸结合剂消除，如消胆胺（见【药代动力学】）。

临床试验

多个随机双盲多中心的试验研究了吗替麦考酚酯和强地松、环孢素A 联合应用对移植器官排斥反应的安全性和有效性，其中肾移植试验3 个、心脏移植试验1 个和成人肝移植试验1 个。

一个随机开放多中心注册试验研究了吗替麦考酚酯和强地松、他克莫司合用预防肝移植器官排斥反应的安全性和有效性。

肾脏移植

3 个试验中比较了2 个剂量（1 g bid 和1.5 g bid）的口服吗替麦考酚酯与硫唑嘌呤对预防急性排斥事件的作用，均与环孢素A 和强的松联合应用。其中1 个试验应用抗胸腺球蛋白治疗。这些试验在不同的单位进行，1 个包括美国的14 研究单位，1 个包括了欧洲的20个研究单位，1 个包括欧洲、加拿大和澳大利亚的21 个研究单位。

主要的疗效指标是移植后最初6 月内治疗失败的每个治疗组的患者比例，治疗失败定义为活检证实的急性排斥反应、发生死亡、移植物丢失或无活检证实排斥反应但因其他任何原因提前中断研究。吗替麦考酚酯与抗胸腺球蛋白治疗（1 个试验）和环孢素A/强的松（所有3 个试验）联合方案与下列治疗方案进行了比较：1. 抗胸腺球蛋白/硫唑嘌呤/环孢素A/强的松，2. 硫唑嘌呤/环孢素A/强的松，3. 环孢素A/强的松。

吗替麦考酚酯和环孢素A/强的松联合方案能降低移植后最初6 个月内的治疗失败的发生率。下表总结了这些试验的结果。这些表格显示了治疗失败患者的比例，活检证实的发生急性排斥反应患者的比例，除死亡和移植物丢失且无活检证实排斥反应外的由于其他任何原因提前中断研究的患者比例。提前中断研究的患者要随访死亡和移植物丢失情况，累积死亡和移植物丢失发生率单独总结。提前中断研究的患者不随访终止研究后的排斥反应的发生情况。吗替麦考酚酯治疗组除死亡和移植物丢失且无活检证实排斥反应外的由于其他任何原因提前中断研究的患者比例高于对照组，在吗替麦考酚酯3 g/d 组最高。因此急性排斥反应的比例可能会偏低，尤其在吗替麦考酚酯3 g/d 组。

12 月时累积移植物丢失或死亡发生率总结如下：尚未发现吗替麦考酚酯治疗在移植物丢失或患者死亡方面的优势。在数据上，3 个试验均表明吗替麦考酚酯2 g/d 或3 g/d 治疗组的患者临床结果好于对照组，3 个试验中的2 个表明吗替麦考酚酯2 g/d 治疗组的患者临床结果好于3 g/d 治疗组。所有治疗组中提前终止吗替麦考酚酯治疗的患者在移植物丢失和1 年死亡率方面均较差。

儿童：

一项开放的安全性和药代动力学研究在美国（9 个中心）、欧洲（5 个中心）和澳大利亚（1 个中心）完成，100 例儿童（3 月-18 岁）服用吗替麦考酚酯口服混悬液600 mg/ m[sup]2[/sup]bid（最大至1 g bid）和环孢素A/强的松预防肾脏的同种异体肾移植的排斥反应。儿童患者可很好耐受吗替麦考酚酯（见【不良反应】），药代动力学方面与成人口服吗替麦考酚酯胶囊1 g bid 相类似（见【药代动力学】）。各年龄组（3 月-6 岁、6-12 岁和12-18 岁组）的活检证实的排斥反应相类似。6 月时总的活检证实的排斥反应比例与成人相类似。移植后12 月时移植物丢失（5%）或死亡发生率（2%）与成人肾脏移植患者相似。

心脏移植

一项关于心脏移植受体的双盲随机平行对照的多中心试验在美国的20 个中心、加拿大的1 个中心、欧洲的5 个中心和澳大利亚的2 个中心完成。总共入组650 例患者，其中72例未服用研究药物，578 例服用了研究药物。患者服用吗替麦考酚酯1.5 g bid（n=289）或硫唑嘌呤1.5-3.0 mg/kg/d（n=289），同时联合应用环孢素A/强的松作为维持性免疫抑制治疗。2 个主要的疗效指标是：1.移植后最初的6 月内至少有一次心脏内膜心肌活检证实的排斥反应同时合并有血液动力学障碍、再次移植或死亡的患者比例；2.移植后最初12 月内死亡或再次移植的患者比例。提前退出治疗的患者要随访6 月内的同种移植排斥发生率和12月内的死亡率。

1. 排斥反应：有活检证实同时合并有血液动力学障碍的排斥反应在吗替麦考酚酯治疗组和硫唑嘌呤治疗组之间无差别。

2. 生存率：在12 月内死亡或再次移植方面吗替麦考酚酯治疗组至少不差于硫唑嘌呤治疗组。（见下表）

*符合下列任何标准即认为有血液动力学障碍：肺毛细血管楔压≥20 mm或升高25%；心脏指数[2.0 L/min/m2 或降低25%；心脏射血分数≤30%；肺动脉血氧饱和度≤60%或降低25%；新出现的收缩期第3 心音奔马律；分数缩短≤20%或下降25%；需强心治疗维持临床稳定。

肝脏移植

一项关于肝脏移植受体的双盲随机平行对照的多中心试验在美国的16 个中心、加拿大的2 个中心、欧洲的4 个中心和澳大利亚的1 个中心完成。总共入组565 例患者。根据试验方案，患者先接受静脉吗替麦考酚酯1 g bid 至14 天，然后接受口服吗替麦考酚酯1.5 gbid，或先接受静脉硫唑嘌呤1-2 mg/kg/d，然后口服硫唑嘌呤1-2 mg/kg/d，同时联合应用环孢素A/强的松作为维持性免疫抑制治疗，实际上试验中最初口服硫唑嘌呤的中位值是1.5 mg/kg/d（范围为0.3-3.8 mg/kg/d），1 年时的口服硫唑嘌呤的中位值是1.26 mg/kg/d（范围为0.3-3.8 mg/kg/d）。两个主要的疗效指标是：1.移植后最初的6 月内有一次或多次活检证实并需要治疗的排斥反应、死亡或再次移植的患者比例；2.移植后最初12 月内移植物丢失的患者比例。提前退出治疗的患者要随访12 月内的同种移植排斥发生率和移植物丢失（死亡或再次移植）的发生率。

结果： 与环孢素A/强的松联合应用，吗替麦考酚酯较硫唑嘌呤更能降低6 个月内的急性排斥反应发生率，而1 年时的死亡和再移植的发生率相似。

一项关于肝脏移植受体的随机、多中心、开放注册试验在中国的9 个中心完成。总共入组64 例平均年龄46 岁的良性终末期肝病接受首次肝移植的患者。根据伯明翰大学外科130 名肝移植病人临床接受两种不同的免疫抑制方案（吗替麦考酚酯+低剂量他克莫司+糖皮质激素和他克莫司+糖皮质激素）的回顾性研究（论证了以他克莫司为基础方案增加吗替麦考酚酯能明显减少同种异体肝移植急性排斥反应的发生率：吗替麦考酚酯+低剂量他克莫司+糖皮质激素组：26.0%，他克莫司+糖皮质激素组：45.0%，并且能明显减少他克莫司的剂量，以及能减少肾毒性的发生）的基础上，设计本试验方案，治疗组患者31 例接受吗替麦考酚酯片剂0.5-1.0 g，每日2 次，同时联合应用他克莫司/强的松作为维持性免疫抑制治疗（剂量的选择，按照中国人群的临床要求）；对照组患者33 例联合应用他克莫司/强的松作为维持性免疫抑制治疗。两个主要的疗效指标是：1.评价以他克莫司为基础方案增加本品（0.5-1.0 g，每日2 次，空腹，口服至12 周）预防急性排斥的疗效；2.观察肝移植后12 周内急性排斥反应的发生率、程度。两个次要的疗效指标是：1. 急性排斥反应中使用OKT3、ATG、ALG 治疗的患者人数；2. 在研究过程中活检证实为急性排斥反应的次数。在12 周研究过程中出现的急性排斥反应数5 例，占9.6%，均经活检证实，其中治疗组1例，属轻度急排，占3.6%，对照组4 例，2 例属轻度急排，1 例中度急排，1 例重度急排，占16.7%。5 例急排中4 例在甲基强的松龙冲击，1 例在增大他克莫司剂量的治疗后得到缓解或控制。

结果：1. 吗替麦考酚酯对肝移植术后急性排斥反应的预防有效：整个试验入选64 例患者，出现的急性排斥反应数5 例，对照组的急排发生率是治疗组的4.6 倍。2. 吗替麦考酚酯没有明显的肝、肾毒性：在不良事件中，转氨酶升高4 例，治疗组与对照组各2 例，3例与他克莫司有关，4 例均与吗替麦考酚酯无关；治疗组在术后4 周转氨酶水平显著低于对照组，两组的其他治疗没有差别；说明吗替麦考酚酯对肝脏无明显毒性，具有良好地保护术后早期移植肝的作用。两组从血肌酐、尿素氮水平看，在各个时间段均无显著性差异，也就是说，增加吗替麦考酚酯后，不增加肾损害。3. 吗替麦考酚酯可引起肝移植术后部分患者消化系统症状，但停药后可消失：本试验64 人中24 人出现消化系统症状和体征（恶心、呕吐、腹痛、腹胀、腹泻、食欲不振、体重减轻、胆道并发症），其中与药物可能有关的主要为恶心、呕吐、腹痛、腹胀、腹泻、食欲不振。这些症状在停用吗替麦考酚酯或不需处理均缓解，无严重的后果。4. 吗替麦考酚酯未发现有致命性的副作用。

药理毒理

药理作用

在实验动物模型中已经证实吗替麦考酚酯能延长同种异体移植物的存活期（包括肾脏、心脏、肝脏、大肠、肢体、小肠、胰岛和骨髓移植）。

吗替麦考酚酯也能逆转狗肾脏和大鼠心脏移植模型中的急性排斥反应。在大鼠的主动脉和心脏同种移植模型和猿类心脏异种移植模型中吗替麦考酚酯也能抑制增殖性动脉血管病。在这些实验中，吗替麦考酚酯为单独使用或和其他免疫抑制剂合用。在动物模型中吗替麦考酚酯表现出抑制免疫介导的炎性反应，在鼠类的肿瘤移植模型中还可抑制肿瘤的生长和延长生存期。

吗替麦考酚酯口服后可迅速吸收并水解为MPA 的形式，是活性代谢产物。MPA 是强效的、选择性的、非竞争性和可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDH）抑制剂，因此能够抑制鸟嘌呤核苷的从头合成途径使之不能形成DNA。因为T 和B 淋巴细胞的增殖严格依赖于嘌呤的从头合成，而其他的细胞可以利用补救途径，因此MPA 有抑制淋巴细胞增殖的作用。MPA 可以抑制有丝分裂原和同种特异性刺激物引起的T 和B 淋巴细胞增殖。MPA 还可以抑制B 淋巴细胞产生抗体。MPA 可以抑制淋巴细胞和单核细胞糖蛋白的糖基化，而糖蛋白的糖基化是细胞与内皮细胞粘附相关的，因此可抑制白细胞进入炎症和移植物排斥反应的部位。吗替麦考酚酯不能抑制外周血单核细胞活化的早期反应，如白介素-1和白介素-2 的产生等，但可以抑制这些早期反应所导致的DNA 合成和增殖反应。

毒理研究

在小鼠104 周口服吗替麦考酚酯致癌性研究中，每日达180 mg/kg 无致癌性。通过体表面积的差异校正，最大剂量是临床推荐用于肾脏移植剂量（2 g/d）的0.5 倍，是心脏移植剂量（3 g/d）的0.3 倍。在大鼠104 周口服吗替麦考酚酯致癌性研究中，每日达15mg/kg 无致癌性。通过体表面积的差异校正，最大剂量是临床推荐用于肾脏移植剂量的0.08 倍，是心脏移植剂量的0.05 倍。虽然动物接受的剂量低于患者接受的剂量，但这是这些种属动物能耐受的最大量，足以评价对人类的潜在危害（见【注意事项】）。

5 个实验评价了吗替麦考酚酯潜在的遗传毒性。吗替麦考酚酯在小鼠淋巴瘤/胸腺嘧啶激酶分析和体内小鼠微核分析中显示有遗传毒性，在微生物突变分析、酵母菌基因转化分析和中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变分析中显示无遗传毒性。

吗替麦考酚酯在20 mg/kg/d 时对雄性大鼠的生殖能力无影响。通过体表面积的差异校正，这个剂量是临床推荐用于肾脏移植剂量的0.1 倍，是心脏移植剂量的0.07 倍。在雌性大鼠的生殖和生育研究中，在剂量为4.5 mg/kg/d 时母鼠未出现毒性反应而F1 代出现了畸形（主要是头和眼）。通过体表面积的差异校正，这个剂量是临床推荐用于肾脏移植剂量的0.02 倍，是心脏移植剂量的0.01 倍。对F1 代或随后后代的生殖和生育无影响。

药代动力学

口服或静脉给药后，吗替麦考酚酯迅速并完全代谢为活性代谢产物MPA。药物口服吸收迅速和基本完全吸收。MPA 代谢为酚化葡萄糖醛麦考酚酸（MPAG）的形式，后者无药理活性。原药吗替麦考酚酯在静脉注射的过程中在身体中可以检测到，注射停止或口服后很短时间（大约5 分钟）吗替麦考酚酯的浓度低于可定量的下限（0.4 μg/ml）。

吸收：在12 例健康志愿者中口服吗替麦考酚酯的平均绝对生物利用度相当于静注的94%（根据MPA 的AUC）。在肾移植患者中多次给药至每天3 g 时，MPA 血浆浓度时间曲线下面积（AUC）表现为与剂量成比例的增高（见下述药代动力学参数表）。

在肾移植患者每天用药1.5 g bid 时，食物（27 克脂肪，650 大卡热量）对吸收的程度无影响（根据MPA 的AUC）。但食物使MPA 的Cmax 降低40%（见【用法用量】）。

分布：在12 例健康志愿者中静脉注射和口服的MPA 的平均（±标准差）表观分布容积分别为3.6（±1.5）和4.0（±1.2）L/kg。在与临床相应的浓度，97%的MPA 与血浆白蛋白结合。在稳定期肾移植患者中MPAG 正常浓度下，82%的MPAG 与血浆白蛋白结合；但MPAG 的浓度升高时（见于肾功能异常和肾移植术后移植物功能延迟的患者），因为MPAG 和MPA 竞争与白蛋白结合，MPA 与白蛋白的结合下降。血和血浆的放射性浓度的平均比值约为0.6 提示了MPA 和MPAG 没有广泛分布到血液的细胞成分。

在体外研究中评价了其他试剂对MPA 与血清白蛋白或血浆蛋白结合的影响，水杨酸（在血清白蛋白中25 mg/dL 时）和MPAG（在血浆蛋白中≥460 μg/mL 时）可以增加游离MPA 的比例。在超过临床中能遇到的浓度时，环孢素A、地高辛、奈普生、强地松、心得安、免疫抑制剂、茶碱、甲苯磺丁脲和华法令均不能增加游离MPA 的比例。MPA 的浓度高达100 μg/mL 时对华法令、地高辛和心得安与蛋白结合无影响，但使茶碱的结合由53%降低到45%，使苯妥英钠的结合由90%降低到87%。

代谢：口服或静脉给药后吗替麦考酚酯完全代谢为活性产物MPA。口服给药后在全身吸收前就代谢为MPA。MPA 主要通过葡萄糖醛酸转化酶形成酚化葡萄糖醛麦考酚酸（MPAG），后者不是药理学上的活性成份。在体内，MPAG 通过肝肠循环被转化成MPA。在健康志愿者口服吗替麦考酚酯后尿中也可检测到下列2-羟基乙基吗啉成分：N-(2-羧基乙基)-吗啉、N-(2-羟基乙基)-吗啉和N 端氧化的N-(2-羟基乙基)-吗啉。

在服药后6-12 小时后可观察到血浆MPA 浓度的第二个峰值。同时服用消胆胺（4 g，tid），可以使MPA 的AUC 大约降低40%（主要降低了AUC 曲线的终末部分的药物浓度）。这个现象提示了肝肠循环提高了MPA 的血浆浓度。

肾功能不全患者的吗替麦考酚酯的代谢物血浆浓度升高，MPA 提高50%和MPAG 提高3 到6 倍。

清除：只有少量以MPA 形式从尿液中排出（不足剂量的1%，可忽略）。口服放射标记的吗替麦考酚酯后，原有放射剂量可以完全回收，服用剂量的93%在尿中回收，6%在粪便中回收。大多数（约87%）药量以MPAG 的形式从尿液中排出。在临床应用的浓度下，MPA 和MPAG 通常不能通过血液透析清除。但是MPAG 的血浆浓度升高（>100 μg/mL）时少量MAPG 可通过血液透析清除。胆酸结合剂，如消胆胺，通过影响药物的肝肠循环可以降低MPA 的曲线下面积（见【药物过量】）。

MPA 的半衰期和血浆清除率的平均值（±标准差）在口服给药分别为17.9（±6.5）小时和193（±48）mL/min，在静脉给药分别为16.6（±5.8）小时和177（±31）mL/min。

健康志愿者、肾脏移植、心脏移植和肝脏移植患者的药代动力学：下面用平均值（±标准差）来表明MPA 的药代动力学参数，包括健康志愿者吗替麦考酚酯一次给药的参数和肾脏移植、心脏移植和肝脏移植患者多次给药的参数。肾脏移植、心脏移植和肝脏移植患者在移植后的早期（移植后40 天内）较移植后晚期（移植后3-6 月）的MPA AUC 大约低20-41%，平均Cmax 低32-44%。

在肾脏移植患者刚移植后静脉给予吗替麦考酚酯（1 g，2 小时输完，bid，连用5 天）的MPA AUC 较口服同样剂量者高约24%。在肝脏移植患者中静脉给予吗替麦考酚酯1 gbid，随后给予口服1.5 g bid 的MPA AUC 的平均值与肾脏移植后给予1 g bid 相似。

AUC（0-12h）的数值是从4 小时取样的数据中推断得到的，2 片500 mg 的片剂与4 片250mg 的片剂生物等效。

特殊人群的药代动力学：下面用平均值（±标准差）来表明在肾功能或肝功能异常的非移植患者单次口服吗替麦考酚酯的MPA 的药代动力学参数。

肾功能不全的患者

在一个单剂研究中口服胶囊或静脉40 min 给药，严重慢性肾功能不全的志愿受试者（肾小球滤过率（GFR）小于25ml/min/1.73m2）的血浆MPA 的AUC 比正常健康志愿者（GFR]80mL/min/1.73m2）高75%。而且单次服用后，严重肾功能不全的志愿受试者MPAG 的AUC 比正常健康志愿者高3-6 倍，这与我们已知的MPAG 由肾脏消除一致。MPAG 长期增高的安全性尚无数据。

严重慢性肾功能不全者（GFR 小于25ml/min/1.73m2）单次静脉给药1 g 的血浆MPA AUC 为62.4（±19.3）μg.h/mL（n=4）。对严重慢性肾功不全患者，多剂量吗替麦考酚酯的代谢情况尚未研究（见【注意事项】和【用法用量】）。

肾移植术后移植物功能延迟的患者平均MPA 的AUC（0-12h）与那些移植物功能正常的术后患者相类似。在出现移植物功能延迟的患者中有可能出现短暂的血浆MPA 游离比例增高或浓度升高，但在出现移植物功能延迟的患者中并不需要进行剂量调整。肾移植术后移植物功能延迟的患者平均MPAG 的AUC（0-12h）与那些移植物功能正常的术后患者相比高2-3 倍（见【注意事项】和【用法用量】）。

在 8 例肾移植后原发性移植物无功能的患者中，28 天多次给药后血浆MPAG 的浓度累积到6-8 倍，MPA 的浓度累积到1-2 倍。

吗替麦考酚酯的药代动力学并不因血液透析而改变。血液透析通常不能清除MPA 和MPAG。但是MPAG 的血浆浓度升高（]100μg/mL）时少量MAPG 可通过血液透析清除。

肝功能不全患者

18 例酒精性肝硬化和6 例健康志愿者参加了单次剂量（1g 口服）的研究，结果表明健康志愿者和酒精性肝硬化者的药代动力学参数相似，提示了肝脏对MPA 的葡萄糖醛酸化过程相对不受肝实质疾病的影响。但是要注意到不知因何原因本试验中健康志愿者的AUC较其他试验的健康志愿者低50%，这样使健康志愿者和酒精性肝硬化者之间很难比较。其他原因的肝脏疾病如原发胆汁性肝硬化可能产生不同效果。6 例因酒精性肝硬化而重度肝功能异常（氨基比林呼吸实验小于剂量的0.2%）患者给予单次剂量（1 g 静脉给药），MMP 可以迅速转换为MPA。MPA AUC 为44.1（±15.5）μg.h/mL。

儿童

在同种异体移植后接受了吗替麦考酚酯口服混悬液600 mg/m2 bid 治疗的55 例儿童（1-18 岁）中评价了MPA 和MPAG 的药代动力学参数。MPA 的药代动力学参数见下表。

儿童服用吗替麦考酚酯混悬液600 mg/m2 bid（最大1 g bid）的平均MPA AUC 值与成人肾移植后早期服用吗替麦考酚酯胶囊1 g bid 相似。数据的变异率很大。在成人中观察到移植后早期的MPA AUC 值是移植后晚期（]3 月）的45%-53%。在1-18 岁间的儿童，移植后早期和晚期的MPA AUC 值相似。

性别

几个试验的数据汇总来观察MPA 的药代动力学有无差别（剂量调整为相当于1g/m2）。男性和女性的MPA AUC（1-12h）值分别为32.0±14.5（n=79）和36.5±18.8 μg.h/mL（n=4）；男性和女性的MPA Cmax 分别为9.96±6.19 和10.6±5.64 μg/mL。差异无临床意义。

老人

吗替麦考酚酯在老年人中的药代动力学数据未被正式研究过。

贮藏

本品应于15-30℃避光保存。在包装上标明的有效期后不能再服用。

药品请存放于小孩接触不到处。

包装

铝塑包装 20 片/盒；50 片/盒。

有效期

36 个月。

执行标准

YBH08952003

杂质、分离纯化业务介绍

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