2，5，6-三氯烟酸的制备

背景及概述^[1]

2，5，6-三氯烟酸可作为医药合成中间体，可由2‑甲基戊二腈为反应原料，先制备3‑甲基哌啶‑2，6‑二酮，然后氯代得到2，3，6‑三氯‑5‑甲基吡啶，最后将甲基氧化得到2，5，6-三氯烟酸。

制备^[1]

步骤一、3‑甲基哌啶‑2，6‑二酮的制备

将H₂SO₄(80ml)、乙酸(500ml)和2‑甲基戊二腈(128.0g，1184mmol)的溶液在室温下进行搅拌。然后，向其中滴加乙酸水溶液(100ml乙酸位于32ml水中)。在完全加入时，将该反应加热至130℃加热1小时。然后，将该反应冷却至室温并对其进行过滤除去固体，并用乙酸(100ml)进行洗涤。然后，将滤液浓缩直至获得一种残余物。将这种残余物倾倒到水(0.751)中，用Na₂CO₃将其pH调至5。通过过滤收集所得的固体并用冷水对其进行洗涤，从而得到标题化合物(101g，67％)，将其不进行进一步纯化地进行应用。

步骤二、2，3，6‑三氯‑5‑甲基吡啶的制备

将3‑甲基哌啶‑2，6‑二酮和PCl₅(155.0g，743mmol)的良好粉状混合物缓慢加热至150℃并将其在该温度下保持2小时。然后，将所得的溶液冷却至室温并缓慢将其倾倒到冰上。将所得的沉淀滤出，用冷水对其进行洗涤并对其进行干燥。然后，将所得的沉淀用EtOH‑石油醚(1∶8)的混合物重结晶，从而得到标题化合物(11.8g，51％)。

步骤三、2，5，6-三氯烟酸的制备

将2，3，6‑三氯‑5‑甲基吡啶(方法48，11.8g，60.0mmol)在水(400ml)中的混悬液加热至100℃。然后，在12小时内分批向其中加入KMnO₄(28.5g，180.2mmol)。然后，将该反应在100℃下搅拌2天，此期间再分批向其中加入10gKMnO₄。当没有起始材料剩余时，将该反应趁热过滤，用热水(2×75ml)对其进行洗涤并将所得的滤液冷却至室温。然后，将含水滤液用EtOAc(3×100ml)进行萃取，随后将其浓缩至50ml的体积。然后，将这种水溶液冷却至0℃并用6.0MHCl将其pH调至1‑2。然后，通过过滤收集所得的固体，用冷水对其进行洗涤并将其干燥，从而得到标题化合物(2.5g，18％)。

参考文献

[1]CN200680010108.2可用作激酶抑制剂的吡唑基氨基吡啶衍生物