2型糖尿病：利西拉来为安全护航

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根据发表在《糖尿病护理》上的一项研究，2型糖尿病患者胰岛素加用利西拉来（Lixisenatide）可减少胰高血糖素、肾上腺素水平同时维持低血糖反调节反应。

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研究人员写到：“利西拉来是一种最新研制的GLP-1受体激动剂，具有肠促胰岛素类似物的结构基础。利西拉来单药及联合二甲双胍或胰岛素都可改善糖尿病患者的高血糖症状并且降低低血糖风险。

瑞典隆德大学临床科学部门医学博士Bo Ahrén和同事对接受基础胰岛素（平均时间7年；每日剂量39个单位）和二甲双胍（平均日剂量2.1g）治疗的18名2型糖尿病患者开展了一项单中心、双盲、随机且安慰剂对照的交叉研究。18名参与者包括11名男性，平均年龄55岁，平均糖尿病史12年，平均 HbA1c为 7.7%，平均空腹血糖浓度为9.7 mmol/L，平均 BMI为33 kg/m2 ，交叉试验清洗期为4周。研究中参与者随机接受利西拉来或安慰剂治疗6周。6周治疗后，所有参与者在血糖3.5 mmol/L 和2.8 mmol/L时，进行两步法高胰岛素-正葡萄糖钳夹术。研究人员试图探究胰岛素所致低血糖下利西拉来对反调节反应的影响。

经过6周的治疗，利西拉来组比安慰剂组HbA1c下降更多（P<0.001）。同样，相比于安慰剂组，利西拉来组空腹血糖（P=0.046）、体重（P=0.043）及每日胰岛素剂量（P=0.023）都下降。

在3.5 mmol/L低血糖水平下，相较于安慰剂组，利西拉来组胰高血糖素更低（P =0.005）。在2.8 mmol/L低血糖水平下，两组胰高血糖素水平无显著差异。在3.5 mmol/L低血糖水平下，利西拉来组肾上腺素显著低于安慰剂组。

研究人员写到：“总之，我们得出结论：血糖为3.5 mmol/L且接受胰岛素治疗的2型糖尿病患者，相比于安慰剂，加用利西拉来可以降低胰高血糖素和肾上腺素水平。但是，对于2.8 mmol/L的重度低血糖，胰高血糖素和肾上腺素变化不大。”

在此之前，利西拉来（Adlyxin）单药治疗或与其他FDA批准降糖药物联合治疗的安全性和有效性，已在一系列临床试验中获得验证，共涉及5400例血糖控制欠佳的成年2型糖尿病。其中，GetGoal Duo2研究对利西拉来联合治疗进行评价，包括利西拉来与磺脲类药物、吡格列酮或基础胰岛素等联合治疗。在所有这些研究中，利西拉来均成功达到主要终点，有效改善糖化血红蛋白（HbA1c）水平。

早在2013年，利西拉来生产厂家赛诺菲公司就曾向FDA提交利西拉来的上市申请，但被要求提供利西拉来心血管安全性的评估结果。为此，赛诺菲公司开展了一项随机对照临床研究，名为ELIXA研究（Evaluation of Lixisenatide in Acute Coronary Syndrome）。这项研究纳入6000多例动脉粥样硬化性心血管疾病高危成年2型糖尿病患者，发现利西拉来组和安慰剂组心血管不良事件发生率分别为13.4%和13.2%，提示利西拉来治疗不会增加心血管不良事件风险（N Engl J Med. 2015;373:2247-57）。

利西拉来最常见的不良反应为恶心、呕吐、头痛、腹泻、头晕和低血糖。此外，临床试验中发现严重过敏反应病例，包括过敏性休克。FDA指出，利西拉来无法用于治疗1型糖尿病和糖尿病酮症酸中毒患者。