4-氯-3-氨磺酰基苯甲酰氯的制备

发布日期:2022/2/21 11:09:12

背景及概述

吲哒帕胺是一种长效的、作用较强的磺胺类抗高血压药，通过抑制远端肾小管皮质稀释段的再吸收水与电解质而发挥作用。降压作用未明，其利尿作用不能解释降压作用，因降压作用出现的剂量远小于利尿作用的剂量。4-氯-3-氨磺酰基苯甲酸是一种用途广泛的医药中间体，主要用于制备利尿剂、降血压药和抗病毒药等。例如用于制备利尿胺(bumetanide)、sulcbamide等多种利尿药，制备氯哌酰胺(clopamide)、吲哒帕胺(indapamide)等降血压药，4-氯-3-氨磺酰基苯甲酸都是必要的中间体。而经酰氯化反应得到的4-氯-3-氨磺酰基苯甲酰氯亦是吲达帕胺的中间体，被广泛的应用与医药化工领域。4-氯-3-氨磺酰基苯甲酰氯英文名称：4-Chloro-3-sulfamoylbenzoyl chloride，中文别名：4-氯-3-磺酰胺基苯甲酰氯，CAS号：70049-77-3，分子式：C7H5Cl2NO3S，分子量：254.090，密度：1.621g/cm3，沸点：424.6ºC at 760mmHg。

制备

以对氯苯甲酸为原料，磺化剂和催化剂的存在下，与氯磺酸反应，获得4-氯-3-磺酰氯基苯甲酸，然后与氨水反应获得4-氯-3-磺酰胺基苯甲酸。与氯化亚砜进行酰氯化反应得到4-氯-3-磺酰胺基苯甲酰氯[1]。其合成路线图如下：

图1 4-氯-3-磺酰胺基苯甲酰氯合成路线图

实验操作

将37．18ml的氯磺酸加入250ml的四口反应器中，在24℃加入磺化剂，反应10 min后将温度升至40℃，将12．50 g的对氯苯甲酸加入，1 h加毕，然后加入一定量的催化剂，升温至130℃，反应4h，反应结束，冷却至室温。产物倒入冰水混合物中结晶，除去未反应的氯磺酸，过滤得到4-氯-3-磺酰氯基苯甲酸，水洗后真空干燥。得白色固体4-氯-3-磺酰氯基苯甲酸。

在温度低于5℃下，将30mL浓氨水加入250ml的四口反应器，将17．009的4-氯-3-磺酰氯基苯甲酸在温度小于30℃下慢慢加入，然后在30℃搅拌反应3 h后，升温至60℃，加入0．509活性碳并搅拌30min脱色，然后冷却、放氨、过滤，将滤液加HCI调节PH到2，有白色固体析出，然后过滤、干燥，得到白色固体4-氯-3-磺酰胺基苯甲酸。用HPLC法分析。室温下，在250ml的四口反应器中加入一定量的氯化亚砜和一定量的4-氯-3-磺酰胺基苯甲酸，升温至75℃左右，搅拌回流若干小时，得到的反应液通过蒸馏除去(回收)氯化亚砜，冷却至室温。然后在反应器中加入适量的甲苯，搅拌1h后过滤、干燥。得白色固体4-氯-3-磺酰胺基苯甲酰氯。用银量法进行分析。熔点165～166℃。

结论

对氯苯甲酸为原料，采用磺化剂和催化剂与氯磺酸进行氯磺化得到4-氯-3-磺酰氯基苯甲酸，通过氯磺化正交实验和单因素考核，确定了对氯苯甲酸氯磺化的工艺条件：对氯苯甲酸：氯磺酸：磺化剂=1：6．0：0．6(mol／mol／mol)，反应温度130℃，反应时间4 h，4-氯-3-磺酰基氯苯甲酸经液相色谱分析，产品收率为92．63％，纯度97．78％。对氯苯甲酸氯磺化在对氯苯甲酸：氯磺酸=1：6．0(mol／mol)的条件下收率达92．63％，因此本文不但收率提高了12．63％，而且氯磺酸用量大大降低，使三废污染降低了50％以上。

4-氯-3-磺酰胺基苯甲酸为原料，在氯化亚砜的存在下进行酰氯化反应得到4-氯-3-磺酰胺基苯甲酰氯，工艺操作简单，条件易于控制。通过酰氯化正交实验和单因素考核，研究了酰氯化过程中氯化亚砜得用量，反应时间和反应温度对反应收率的影响。确定了4-氯-3-氨磺酰基苯甲酸酰氯化的工艺条件：4-氯-3-磺酰胺基苯甲酸：氯化亚砜(mol／mol)=1：20，反应温度78℃，反应时间4h，产品收率为97．81％，纯度为95．79％。