波普瑞韦重要的中间体

背景技术 

丙型肝炎蛋白酶抑制剂波普瑞韦(Boceprevir)，其中文名称:(1R, 2S,5S)-N-(4-氨基-1-环丁基-3,4-二氧代丁烷-2-基)-3-[(2S)-2-(叔丁基氨基甲酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基]-6,6-二甲基 -3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺;英文化学名称:(1R,2S,5S)-N-(4-amino-1-cyclobutyl-3,4-dioxobutan-2-yl)-3-[(2S)-2-(tert-butylcarbamoylamino)-3,3-dimethy1butanonyl]-6,6-dimethy1-3-azabicylo[3.1.0]hexane-2-carboxamide。其结构式如下:

波普瑞韦(Boceprevir) (SCH-503034)是由美国先灵葆雅(Schering-Ploug)公司研发,于2011年5月13日经美国食品药品管理局(FDA)批准该药上市,与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林合用治疗CHC基因Ⅰ型慢性病型肝炎。三种药物共同使用能治愈60%以上的患者,是单独使用聚乙二醇干扰素α或利巴韦林的治愈率的2到3倍,且波普瑞韦在提高治愈率的同时还能缩短治疗时间。

而(1R, 2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐是合成波普瑞韦重要的中间体,由(1R, 2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐合成波普瑞韦具有操作简单,利于工业化生产等特点。 

合成方法

波普瑞韦的侧链(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐是合成过程中造价最高的关键中间体,合成方法如下:

综上所述,本合成方法具有以下优点: 

1、本发明合成方法中使用的原料价廉易得,所用的试剂都为常规试剂,并没有使用昂责的以及需要特殊设备的试剂,能耗低,生产成本低。

2、本发明的反应条件简单,反应步骤少,时间短,生成的副产物少,得到的产品收 率高、质量好,可以作为优质的波普瑞韦中间体。 

操作方法

将300g6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐加入到1L的反应瓶溶于200mL 的甲基叔丁基醚中形成反应液,搅拌溶清后冰盐浴降温至5℃,然后加入200mL水和60g碳酸钾。将溶于150mL甲基叔丁基醚的112g二碳酸二叔丁酯加入到反应液中,在20℃的条件下保温反应3小时直至反应完全。将反应完全后的反应液静置分液,有机相用含15g硫酸氢钠的300mL水溶液洗涤一次,静置分液,有机相用300mL水洗涤一次,再次静置分液，有机相用200g无水硫酸钠干燥2小时,在真空40℃的条件下将甲基叔丁基醚浓缩干,加入200mL正庚烷再次浓缩得165.1gN-Boc-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷,收率为86.9%。

将上述制得的165.1gN-Boc-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷、231g4,4'-二氟二苯甲酮和1L甲基叔丁基醚加入到2L反应瓶中形成反应液,将反应液降温至-80℃,加入735g仲丁基锂,保温反应3小时后加入82.5g干冰,然后升温至-18℃,滴加1100mL水和 280g 盐酸配成的溶液,用硫酸氢钠调节pH至3.3,静置分液得有机相;在35℃的条件下浓缩有机相后加入900mL甲苯,滴加115.5gl,2,3,4-四氢-1-萘胺,在33℃的条件下搅拌反应3.5小时,过滤,滤饼溶于400mL甲苯,升温至92℃,搅拌35分钟;自然降温至33℃,搅拌2.0小时后再次过滤,滤饼用100mL甲苯洗涤,真空烘干得110g N-Boc-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰(1,2,3,4-四氢-1-萘)胺,收率为34.98%。

室温下,将上述制得的110g N-Boc-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰(1,2,3,4-四氢-1-萘)胺和 500mL水加入到1L反应瓶中,加入500mL甲基叔丁基醚形成反应液,将反应液降温至5℃,在此温度下滴加290mL1mol/L的盐酸,搅拌1小时后静置分层,水相用300mL甲基叔丁基醚分别提取2次;合并有机相,并用200mL饱和食盐水洗涤一次,用150g无水硫酸钠干燥1小时;过滤后用50mL甲基叔丁基醚洗涤滤饼,滤液在35℃的条件下真空浓缩至干;浓缩后的滤液中加入200mL甲醇,继续浓缩至干 ;加入200mL甲醇将物料溶清并降温至-8℃;在-8℃下滴加 5mol/L的氯化氢甲醇溶液273mL,自然升温至室温,并在室温下反应6小时;反应完全后,将甲醇在35℃的条件下真空浓缩至干,加入100mL异丙醇继续浓缩至干﹔加入40mL异丙醇将物料溶清后,加入80mL甲基叔丁基醚在25℃的条件下搅拌1小时,再加入80mL甲基叔丁基醚搅拌2小时,过滤,滤饼用40mL甲基叔丁基醚洗涤一次,在35℃的条件下干燥8小时,得38g波普瑞韦中间体(1R, 2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐,收率为67.74%。