2-(2,4-二甲基苯硫基)硝基苯的制备

背景及概述

2-(2,4-二甲基苯硫基)硝基苯，又称2,4-二甲基-1-[(2-硝基苯基)硫基]苯，英文名称：2,4-Dimethyl-1-[(2-nitrophenyl)thio]benzene，CAS号：1610527-49-5，分子式：C14H13NO2S，分子量：259.324。为氢溴酸沃替西汀制备关键中间体。氢溴酸沃替西汀（ vortioxetine hydrobromide ）化学名 1-[2-[ （ 2 ， 4- 二甲基苯基）硫基 ] 苯基 ] 哌嗪氢溴酸盐。由灵北（ Lundbeck ）和武田（ Takeda ）联合研发，2013 年 9 月获得美国 FDA 批准上市，商品名 Brintellix 。多项临床研究表明，氢溴酸沃替西汀对于治疗成人重度抑郁症（ MDD ）有较好的疗效，且安全性和耐受性良好，是选择性 5- 羟色胺（ 5-HT ）再摄取抑制剂，该药对去甲肾上腺素和多巴胺能神经元几乎没有影响。

制备

2-(2,4-二甲基苯硫基)硝基苯的合成方法较多，本文以邻氯硝基苯与 2 ， 4- 二甲基苯硫酚为原料，经过亲核取代得2-(2,4-二甲基苯硫基)硝基苯[1]。其合成反应式如下图：

图1 2-(2,4-二甲基苯硫基)硝基苯的合成反应式

实验操作：

将 50.00 g （ 0.36 mol ） 2 ， 4- 二甲基苯硫酚（ 5 ）溶于 300mL DMF ，加入 30.44g （ 0.5425mol ）氢氧化钾，室温搅拌，分 3 批共加入 56.99 g （ 0.3617 mol ）的邻氯硝基苯（ 6 ）， 50 ℃ 反应 5 h 。薄层色谱（ TLC ）监测反应，展开剂为 [ 乙酸乙酯 ∶ 石油醚（ AR bp ： 60 ℃~90 ℃ ）=1∶5] 。反应结束后冷却至室温，加入 900mL 蒸馏水，充分搅拌，析出大量固体，抽滤得滤饼，用乙醇重结晶得化合物 4 精制品 89.10 g 。收率 95% ， mp ： 98 ℃~100 ℃ ， MS ： C 14 H 13 NO 2 S [M+Na] + 282.0563 。

结论

改进的工艺在化合物2-(2,4-二甲基苯硫基)硝基苯合成后通过加入大量水，分离得到的化合物2-(2,4-二甲基苯硫基)硝基苯纯度较高，可以直接进行下一步反应，以提高收率。该路线具有操作简便、收率高等特点，适合工业化生产。

参考文献

[1] WO 2014161976 [P]. 2014-10-09.