5-溴-2-氯苯甲醛的制备方法

5-溴-2-氯苯甲醛是一类重要的医药化工原料，可用于合成多个治疗糖尿病的药物，如Dapagliflozin、Ertugliflozin、Empagliflozin等。该化合物的制备方法，有多篇文献进行过报道。2-氯苯甲酸合成5-溴-2-氯苯甲酸多采用溴化钠和溴酸钾氧化溴代， 产生的5-溴-2-氯苯甲酸和3-溴-2-氯苯甲酸的比例约为4:1，后处理使用有机溶剂萃取，混合溶剂重结晶，造成成本增加，且收率都较低。5-溴-2-氯苯甲醇的制备通常采用硼烷或者硼氢化钠/碘两种体系对5-溴-2-氯苯甲酸进行还原。但是硼烷易燃易爆，有毒，放大生产存在较大的安全隐患。用硼氢化钠/碘体系还原存在成本较高的缺点。

制备方法

在专利文献W02003048101中报道了 5-溴-2-氯苯甲醛的制备，以5-溴-2-氯苯甲醇为原料，在 Pyridinium Chlorochromate)/CH2Cl混合溶剂中，氧化生成。在专利文献 W02004074270 中，使用的 PDC (重铬酸吡啶鎗，Pyridinium dichromate) /CH2Cl 氧化5-溴-2-氯苯甲醇。

专利文献W02005058943中使用的氧化剂为草酰氯/DMS0(Swern氧化)。这些条件中，Swern氧化反应温度要求较低，能耗高，反应会产生毒性大、极臭的硫醚，有EHS风险。PCC/PDC氧化使用铬金属，存在重金属污染的风险。而且混合溶剂重结晶，不利于溶剂回收套用。

2-氯苯甲酸采用NBS (N-溴代琥珀酰亚胺）/ 硫酸体系进行单溴化，提高了原料的选择性，降低了成本，产生的5-溴-2-氯苯甲酸和 3-溴-2-氯苯甲酸的比例提高到18:1，后处理时直接加水结晶纯化，省略了有机溶剂萃取工序，再用单一溶剂重结晶。这样既简化了工艺流程，又有利于溶剂的回收套用，得到的5-溴-2-氯苯甲酸纯度>99%，收率可达80%。

5-溴-2-氯苯甲酸通过硼氢化钠/硫酸体系还原，得到5-溴-2-氯苯甲醇。该还原体系比硼烷体系安全性更好，同时避免使用价格昂贵的碘，收率能达到95%，具有较大的成本优势。

5-溴-2-氯苯甲醇采用NaClO/TEMPO(四甲基吡啶）催化氧化，温度要求在0-10度左右，在避免重金属污染、降低能耗的同时，又保持收率在85-90%。