丙二酸单甲酯钾盐

背景及概述^[1]

丙二酸单甲酯钾盐是一种白色结晶粉末，可用于制备波普瑞韦中间体2-羟基-3-氨基-4-环丁烷酰胺盐酸盐。丙型肝炎蛋白酶抑制剂波普瑞韦(Boceprevir)，其中文名称：(1R,2S,5S)-N-(4-氨基-1-环丁基-3,4-二氧代丁烷-2-基)-3-[(2S)-2-(叔丁基氨基甲酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基]-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺；英文化学名称：(1R,2S,5S)-N-(4-amino-1-cyclobutyl-3,4-dioxobutan-2-yl)-3-[(2S)-2-(tert-butylcarbamoylamino)-3,3-dimethylbutanonyl]-6,6-dimethyl-3-azabicylo[3.1.0]hexane-2-carboxamide；分子式：C27H45N5O5；分子量：519.68；CAS登记号：394730-60-0。

波普瑞韦(Boceprevir)(SCH-503034)是由美国先灵葆雅(Schering-Ploug)公司研发，于2011年5月13日经美国食品药品管理局(FDA)批准该药上市，与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林合用治疗CHC基因I型慢性病型肝炎。三种药物共同使用能治愈60％以上的患者，是单独使用聚乙二醇干扰素α或利巴韦林的治愈率的2到3倍，且波普瑞韦在提高治愈率的同时还能缩短治疗时间。

应用^[1]

丙二酸单甲酯钾盐可用于制备波普瑞韦中间体2-羟基-3-氨基-4-环丁烷酰胺盐酸盐，属于药物合成技术领域。方法如下：

室温下，向三口反应瓶中依次加入环丁基乙酸50g(0.43mol)、丙二酸单甲酯钾盐73.4g(0.47mol)、四氢呋喃300mL，搅拌下继续加入羰基二咪唑103.7g(0.64mol)、氯化镁15g形成反应液，加完后将反应液在室温下反应12h，然后向反应液中加入100mL水，继续搅拌0.5h，分液，有机相继续用饱和食盐水50mL洗涤一次，干燥，浓缩得到式A化合物4-环丁基-3-氧代-丁酸甲酯66.5g，收率89.2％。

向三口反应瓶中加入甲酸200mL,在15-20℃下依次加入过碳酸钠33.2g(0.2mol)，4-环丁基-3-氧代-丁酸甲酯66.5g(0.39mol)，碘苯4g(0.02mol)形成反应液，加完后保持内温15-20℃反应2小时，浓缩除去甲酸，剩余物质减压蒸馏得到70g式B化合物4-环丁基-2-羟基-3-氧代-丁酸甲酯，收率96％。

向三口反应瓶中依次加入式B化合物70g(0.37mol)、氯化铵20.1g(0.37mol)、乙酸乙酯400mL形成反应液，然后将反应液降温至10-15℃，继续依次加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐43.9g(0.23mol)、三乙胺74.9g(0.74mol)，加料完毕，在室温下反应12h，反应完全后向反应液中加入1N盐酸100mL洗涤，分液，有机相继续用饱和食盐水50mL洗涤一次，干燥，浓缩得到65.2g式C化合物4-环丁基-2-羟基-3-氨基-丁酸甲酯，收率92.6％。

向反应瓶中加入上述所得65.2g(0.35mol)式C化合物，200mL甲醇和50mL浓氨水形成反应液，将反应液加热至70℃，在70℃下反应10小时至原料转化完全，将反应完全的反应液浓缩干，向剩余物质中加入2M氯化氢/乙酸乙酯溶液，室温搅拌2h，过滤，滤饼采用300mL异丙醇/乙酸乙酯(体积比1:3)重结晶，过滤，烘干得到最终产物波普瑞韦中间体2-羟基-3-氨基-4-环丁基丁酰胺盐酸盐60.1g，收率82.7％，纯度99.7％。

参考文献

[1]CN201410537781.8一种波普瑞韦中间体2-羟基-3-氨基-4-环丁基丁酰胺盐酸盐的合成方法