间氟碘苯

背景及概述^[1]

间氟碘苯是ABT-869 (Linifanib)的合成原料。ABT-869 (Linifanib)，是一种针对肿瘤组织血管生成环节的抗肿瘤候选新药。它是一种结构新颖的多靶点受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂，化学名为N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N'-(2-氟-5-甲基苯基)脲。它可以在纳摩尔水平特异性抑制与血管新生密切相关的多种受体酪氨酸激酶，包括血管内皮生长因子受体（VEGFR）和血小板衍生生长因子受体（PDGFR）家族酪氨酸激酶（TK）活性，是一种多靶点、靶向抗肿瘤药物，其是目前研究的一系列RTK 抑制剂中最有开发前景的候选化合物之一。临床前研究结果表明，ABT-869可在肺组织中完全抑制KDR磷酸化，也可有效抑制水肿反应。其抗肿瘤活性显著，在不同动物中均表现出良好的药代动力学性质，

制备^[1]

将间氟苯胺（8.0 g，71.8 mmol）加入到盛有150 mL蒸馏水的250 mL三口瓶中，然后加入6M的H2SO4溶液（24 mL，144 mmol），在冰盐浴中控温0-2℃下滴加NaNO2（5.2 g，74.4 mmol）水溶液 (25 mL)，搅拌至体系澄清后，滴加KI（23.4 g，141.6 mmol）水溶液 (30 mL)，滴加完毕后自然升至室温，搅拌过夜。次日将50 mL硫代硫酸钠饱和溶液加入到体系中搅拌30分钟后用乙酸乙酯（100 mL×2）萃取，合并有机相，用饱和食盐水（30mL）洗涤，无水Na2SO4干燥后浓缩得到油状物间氟碘苯（14.7 g，收率92%）。该化合物无需进一步纯化，直接用于下一步反应。实验数据如下：1H NMR(400 Hz, CDCl3) δ: 6.98-7.03 (m, 2H)，7.37-7.43 (m, 1H)，7.42-7.48 (m, 1H); HR-MS (ESI) calcd for C6H5FI [M+H]+ 223.0089, found 223.0091.

应用^[1]

间氟碘苯合成ABT-869 (Linifanib)的方法如下：

（1）制备2-氟-6-碘苯甲酸(4)

间氟碘苯(3)在惰性气体保护下加入盛有有机溶剂的反应器中，控温于-75~-80℃，缓慢滴加碱液。该温度下搅拌，缓慢通入或加入碳源至体系中，待体系有固体生成时停止通气。然后向体系中加入水终止反应。减压蒸出溶剂后，用盐酸调体系pH=3-4，产生白色粘稠物。静置，弃去上层清夜，下层经真空干燥后得化合物4。可直接用于下一步反应。 该步反应中所用碱液为烷基锂，氨基锂类碱，优选二异丙基氨基锂，所用碳源为二氧化碳或碳酸二甲酯中的一种。所述有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、1,3-二氧五环、1,2-二氯乙烷、乙腈中的一种。

（2）制备2-氟-6-碘苯甲酰胺(5)

将2-氟-6-碘苯甲酸用有机溶剂溶解，然后加入缩水剂和催化剂搅拌均匀后再加入浓氨水，室温下搅拌反应，薄层跟踪检测至反应结束。减压蒸出溶剂，用有机溶剂萃取，有机相依次用饱和氯化钠和纯水洗涤，合并有机相，干燥，浓缩至干，得到白色固体化合物5。该步反应中所用有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、1,3-二氧五环、1,2-二氯乙烷、乙腈、N, N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种；所用的缩水剂为羰基二咪唑（CDI）、二环己基碳二亚胺(DCC) 、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺（EDCI）、二异丙基碳二亚胺（DIC）、4-(4, 6-二甲氧基三嗪)-4-甲基吗啉氯化物（DMT-MM）中的一种或几种，优选1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺（EDCI）、二异丙基碳二亚胺（DIC）；所用催化剂为4-N, N-二甲基吡啶（DMAP）、1-羟基苯并三氮唑（HOBt）、4-吡咯烷基吡啶（4-PPY）、N-羟基琥珀酸亚胺（HOSu）、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑（HOAt）中的一种或几种，优选4-N, N-二甲基吡啶（DMAP）或1-羟基苯并三氮唑（HOBt）。缩水剂与催化剂重量比为1:1～1:0.01，优选1:0.01。

（3）制备2-氟-6-碘苯甲腈(6)

用无水有机溶剂溶解2-氟-6-碘苯甲酰胺于反应器中，随后加入有机碱，室温搅拌滴加三氟乙酸酐，搅拌反应，反应后加入水淬灭反应，减压蒸除溶剂，析出白色固体，过滤，真空干燥，得白色固体化合物6。该步反应中所用有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、1,2-二氯乙烷、乙腈、N, N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种；有机碱为三乙胺、二乙胺、乙二胺、二异丙基乙胺中的一种。2-氟-6-碘苯甲酰胺：三氟乙酸酐摩尔比为1.0：1.01～2.0。

（4）制备1H-3-氨基-4-碘吲唑(7)

将2-氟-6-碘苯甲腈加入到有机溶剂中溶解，室温下滴加水合肼，然后冲入惰性气体，升温反应，反应结束，停止加热，减压蒸出有机溶剂后加少量水，析出固体，过滤，干燥，得到浅黄色固体化合物7。所用溶剂为小于四个碳的醇类，优选正丁醇。

（5） 1-( 2-氟-5-甲基苯基) -3-[4-( 4, 4, 5, 5-四甲基-1, 3, 2-二氧杂环硼乙烷-2-基)苯基]脲( 10)的合成

用有机溶剂分散化合物8，控温在45-50℃，缓慢滴加异氰酸酯9，搅拌反应，高效液相跟踪监测反应结束。降温至有固体析出，过滤，干燥后得白色固体化合物10。所用有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯中的一种，优选甲苯。

（6）1-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-3-(2-氟-5-甲基苯基) 脲(1)的合成

将3-氨基-4-碘吲唑（7）用有机溶剂溶解后加入到超声波反应器中，然后加入化合物10，无机碱，催化剂二(三苯基膦)二氯化钯和少许水，升温至60-70℃，搅拌下开启超声波反应，反应结束后，过滤，滤液用有机溶剂萃取，有机相依次用饱和食盐水和纯水洗涤，干燥后脱色，浓缩得淡黄色粉末化合物1，经乙腈重结晶后得ABT-869纯品，HPLC纯度99.42%。

参考文献

[1] [中国发明] CN201410121685.5 化合物ABT-869的制备方法