2'-氯-2,4-二氟苯乙酮

发布日期:2022/9/15 16:38:03

背景及概述^[1]

2'-氯-2,4-二氟苯乙酮是合成伏立康唑的中间体。伏立康唑是由美国辉瑞(Pfizer)公司在21世纪初研制开发的一种新型广谱抗真菌药物，相比同类的三唑类抗真菌药抗菌谱更广。

制备^[1-3]

报道一、

于带干燥管的50mL三口瓶中加入6.65g(0.05mol)无水三氯化铝和9.9ml(0.1mol)间二氟苯，然后缓慢滴加7.7ml(0.1mol)氯乙酰氯，常温搅拌反应4h，反应完毕后冰浴下加入少量水，搅拌放热，然后放置冰箱冷却析晶，抽滤，干燥，得18.6g白色固体(产率98%)，mp46-48℃。

报道二、

准备干燥、洁净的1000mL玻璃四口瓶，配好合适的机械搅拌器，冷凝管和温度计，加料前注意检查气密性，N2保护下向反应瓶中加入96.5g2,4-二氟溴苯(0.5mol，1.0eq)，25.5g(0.525mol，1.05eq)镁条，500mL四氢呋喃，开动搅拌，将反应液温度升温至30～35℃，搅拌反应2h，反应结束后，将该反应液慢慢滴加入90.0g(0.55mol,1.1eq.)的4-(2-氯乙酰基)吗啉(化合物4)四氢呋喃溶液(90.0g溶于360ml四氢呋喃中)，滴加过程中温度控制在0℃，逐滴滴加(每滴约0.05mL，下同)，滴加完毕后，继续保温0℃搅拌8小时。反应结束后，反应体系滴加100mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，反应液减压浓缩除去大部分溶剂后加入500ml乙酸乙酯萃取，分出的乙酸乙酯相用300mL水洗涤有机相，有机相无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得到90.6g化合物5(收率：95.1％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：7.92(d，1H)，6.87(d，1H)，6.80(s,1H)，4.64(s,2H)。

报道三、

在250mL三口烧瓶中加入无水三氯化铝8.667g(0.065mol)，间二氟苯6.45mL(0.065mol)，在装有回流冷凝管(接干燥管和气体吸收装置)，搅拌下，在30℃～35℃下滴加氯乙酰氯3.98mL(0.050mol)。滴加完毕，升温至50℃～55℃反应4h。反应完毕后，将混合物以细流状加入到0.6mol/L的100mL盐酸冰水溶液中酸解。过滤，用水洗固体。用正己烷重结晶，得淡黄色晶体，干燥后8.648g，收率90.8％。毛细管熔点法测定mp：47℃～48℃。