1-氯-3,5-二对氯苯甲酰氧基-2-脱氧-D-核糖的合成与应用

1-氯-3,5-二对氯苯甲酰氧基-2-脱氧-D-核糖，英文名为1-Chloro-3,5-di(4-chlorbenzoyl)-2-deoxy-D-ribose，常温常压下为白色固体，1-氯-3,5-二对氯苯甲酰氧基-2-脱氧-D-核糖是医药化学合成中间体，是治疗骨髓增生异常综合征药物分子地西他滨的关键合成中间体。地西他滨（达珂）是一个去甲基化药物，属于胞嘧啶核苷酸类似物，它能逆转异常DNA甲基化，掺入DNA序列捕获DNA转移酶，消耗细胞内DNA甲基转移酶，它具有比阿糖胞苷和氮杂包苷更高的体内细胞毒性，它比氮杂包苷具有更强烈的诱导细胞分化能力和抑制甲基化的能力，因而，在肿瘤性疾病的治疗中具有不可替代的优势和效率。

合成方法

图1 1-氯-3,5-二对氯苯甲酰氧基-2-脱氧-D-核糖的合成路线

向1-甲氧基-3，5-二-氧甲酰基-2-脱氧-L-呋喃核苷的甲苯溶液中，慢慢地加入77毫升(1.08摩尔)乙酰氯，然后将溶液冷却到5度，向溶液中慢慢地注入盐酸，会有大量的气泡冒出，需要注意控制冒泡，使内部温度保持在15度以下。等待加入完成后，所得的混合溶液在5度下继续搅拌大约30分钟后，会观察到有白色固体析出，反应进行1小时后，通过TLC点板监测反应进度，以评估是否存在与起始产品对应的斑点，如果反应原料消耗殆尽，则继续后续的后处理操作，否则将悬浮液在搅拌状态下再放置反应大约一小时，将反应体系置于真空下2小时，以除去过量的盐酸气体（盐酸气体对人体有较大伤害，后处理时应注意），然后过滤固体，分别用100毫升的甲苯和50毫升的正己烷洗涤，得到的固体在35-40度下真空抽出，直到恒定重量，即为目标产物1-氯-3,5-二对氯苯甲酰氧基-2-脱氧-D-核糖。[1]

图2 1-氯-3,5-二对氯苯甲酰氧基-2-脱氧-D-核糖的合成路线

在氩气环境下，将2'-脱氧-D-核糖（6.00克）溶于干燥的甲醇（100毫升），向反应混合物中慢慢地加入盐酸（1.50毫升1.25M盐酸在MeOH中），在室温下将所得溶液搅拌反应1小时，往反应体系中慢慢地加入吡啶（40毫升）以中和所得溶液。将该溶液真空下蒸发至接近干燥状态，用吡啶（15毫升）共同蒸发该溶液。将残余物溶于吡啶（100毫升），然后冷却至0度，用对氯苯甲酰氯（107毫摩尔）处理残余物，在室温下将残余物搅拌反应18小时，将浆液倒入水和二氯甲烷（2：3，250毫升）的混合体系中，用饱和碳酸氢钠水溶液（2 x 20毫升）、稀硫酸（2 x 20毫升）和水（2 x 20毫升）依次分别洗涤有机相，分离出有机层，所得的有机层用无水硫酸镁干燥，通过硅藻土过滤除去硫酸镁固体，所得的滤液在真空下旋转蒸发以除去反应溶剂，然后将得到的浆液溶解在乙醚（45毫升）和乙酸（60毫升）的混合物溶液中，在0度条件下用气态盐酸处理该溶液约1小时，然后用冷的乙醚洗涤固体沉淀物，最后将沉淀物在真空状态下干燥18小时即可得到目标分子1-氯-3,5-二对氯苯甲酰氧基-2-脱氧-D-核糖。[2]

用途

1-氯-3,5-二对氯苯甲酰氧基-2-脱氧-D-核糖是医药化学和有机合成中间体，例如可用于药物分子地西他滨的制备合成，地西他滨又称为5-氮杂-2'-脱氧胞嘧啶核苷、5-氮杂-2′-脱氧胞苷酸，是一种天然2′-脱氧胞苷酸的腺苷类似物，通过抑制DNA甲基转移酶，减少DNA的甲基化，从而抑制肿瘤细胞增殖以及防止耐药的发生，为目前已知最强的DNA甲基化特异性抑制剂，属于S期细胞周期特异性药物，适用于治疗骨髓增生异常综合征（简称MDS）。

参考文献

[1] Tamerlani, Giancarlo et al PCT Int. Appl., 2005044832, 19 May 2005

[2] Heinrich, Daniel et al Organic Letters, 9(25), 5311-5314; 2007