2-(4-甲基苯基)丙酸的制备

发布日期:2022/10/27 9:34:42

前言

2-(4-甲基苯基)丙酸是合成洛索洛芬钠的关键中间体。洛索洛芬钠是一种新型的非甾体芳基丙酸类解热镇痛消炎药，1986 年，由日本三共公司首次开发上市，其具有口服用量小、高效、副作用小等优点，在临床上得到了广泛的应用。2-(4-甲基苯基)丙酸的合成方法较多。1）对甲基苯乙烯作为初始原料首先与浓盐酸发生加成反应，然后再通过格氏反应，之后通过亲核反应与 CO 2 发生加成再水解制得。2）甲苯在无水三氯化铝的作用下，与α-氯代丙酰氯发生烷基化反应，然后以对甲苯磺酸为催化剂与新戊二醇发生缩酮反应，继而在 2-对甲苯基丙酸锌的催化下发生重排反应，再通过水解、酸化等步骤得到目标化合物。本文采用方法2制备2-(4-甲基苯基)丙酸。其合成路线图如下：

图1 2-(4-甲基苯基)丙酸的合成路线图

实验部分

化合物 3 的制备

该反应为苯与丙酰氯发生的傅-克反应，在参照文献 [1] 的基础上，以苯和丙酰氯为原料，AlCl3 为催化剂，按物料摩尔比为：n（苯）：n(丙酰氯)：n(AlCl3 ) =3.5：1.0：1.1 投料，投料完毕，置于 50℃下保温，搅拌 5 h，即得到苯丙酮，收率为 85%。在这个反应中苯既是反应底物，又是反应溶剂，无水三氯化铝的用量为丙酰氯的 1.1 当量，反应能取得好的收率。如果将无水三氯化铝的用量减少为丙酰氯的 1.0 当量，反应收率会下降；如果继续增加无水三氯化铝的用量，收率增加不明显。但是随着无水三氯化铝的用量的增加，反应体系会变得很粘稠，搅拌困难，而且后处理操作难度增加，废水量也随之增加。因此，综合考虑该反应无水三氯化铝的用量为丙酰氯的 1.1 当量为较佳投料量。

化合物 4 的制备

以对甲苯磺酸为催化剂，N-氯代丁二酰亚胺（NCS）为氯化试剂，乙腈为溶剂，在羰基的位进行氯代反应。本反应较佳反应条件为：采用乙腈为溶剂，以对甲苯磺酸为催化剂，对甲苯磺酸用量为 1.0 当量，NCS 用量为 1.1 当量，反应温度为 40℃，反应时间为 4 h。

此反应以乙腈作为溶剂时，产率可达 91%，而以氯仿和二氯甲烷作为溶剂时，产率分别 82%和 45%，效果不如乙腈好。原因可能为对甲苯磺酸可以很好的溶于乙腈（反应过程中，反应液为透明溶液），反应液处于均相状态，从而使对甲苯磺酸很好的发挥催化作用，而对甲苯磺酸在氯仿和二氯甲烷中的溶解度不好（反应液为悬浊液），而限制了对甲苯磺酸的催化效果。

当 NCS 用量从 1.00 当量逐渐增加到 1.10 当量时，反应收率从 82%逐渐增大到 93%，说明 NCS 用量的增加有利于产率的提高；而当 NCS用量从 1.10 当量继续增大时，收率没有明显提高。因此，较佳的 NCS 用量为 1.10当量。

当对甲苯磺酸的用量从 0.2 当量逐渐增加到 1.0 当量时，反应收率从 54%逐渐增大到 91%，说明对甲苯磺酸用量的增加有利于产率的提高；当对甲苯磺酸的用量从 1.0 当量继续增大时，收率没有明显提高。因此，较佳的对甲苯磺酸用量为 1.0 当量。

温度对反应的影响较大，当反应温度从 20℃逐渐升到 40℃时，反应收率会随着反应温度的升高而增大，而且当反应温度为 40℃时为反应温度，这时随着反应温度的升高，反应收率变化不大，而且温度过高，杂质增多，而使收率有所下降。因此，此步反应的反应温度为 40℃。

化合物 5 的制备

α-卤代酰基芳烃的缩酮化反应，为可逆反应，水是副产物，为使缩酮化反应进行的较为完全，需采用分水装置，通过甲苯和水共沸，将水不断带出反应体系，有利于可逆反应向正方向移动，从而提高缩氯酮 5 的收率。本反应较佳反应条件为：采用甲苯为溶剂，以对甲苯磺酸为催化剂，对甲苯磺酸用量为 0.3 当量，新戊二醇的用量为 1.7 当量，反应温度为 140℃，反应时间为 9 h。

当新戊二醇的用量从 1.2 当量增大到 1.7 当量的过程中，反应的收率会相应的增加，当 p-TSA 的用量超过 1.7 当量时，新戊二醇的用量的增加，反应收率增加不明显。因此，可以得出此步反应 2-氯-1-苯丙酮和新戊二醇的投料比为 1.0:1.7。

当 p-TSA 的用量从 0.1 当量增大到 0.3 当量的过程中，反应的收率相应的增加，当 p-TSA 的用量超过 0.3 当量时，p-TSA 的用量的增加，反应收率不再增大。因此，可以得出此步反应 2-氯-1-苯丙酮和 p-TSA 的投料比为 1.0:0.3。

当温度从 120℃升高至 140℃时，反应的收率随着反应温度的升高而增加；当温度升至 140℃以后，随着温度继续升高，反应的收率变化不明显，所以可以得到反应的温度为 140℃。

化合物3- 氯-2,2- 二甲基丙基（2- 苯基）丙酸酯（6）的制备

为缩酮化合物在路易斯酸催化条件下的重排反应，此类重排反应在合成α-芳基丙酸类药物的过程中应用广泛。本反应较佳工艺条件为：采用甲苯为溶剂，以 ZnCl 2 为催化剂，反应温度为 130℃，反应时间为 6 h。

反应温度对重排反应的目标产物收率的影响有个值，反应的温度从 100℃升高至 130℃的过程中，反应温度越高，重排反应进行的越完全，这是因为在重排反应过程中存在一个 C-Cl 键断裂的过程，温度的升高有利于 C-Cl 键的断裂；当温度超过 130℃之后，随着温度的升高，反应的收率没有了明显的变化，甚至还略微降低，这是因为当温度过高时，易生成羟基缩酮，同时也会加速反应过程中的碳化反应，所以此重排反应的反应温度为130℃。