抗癌药物白桦脂酸生物合成的最新发现及应用

白桦脂酸是一种广泛存在于植物界中的五环三萜类化合物，因具有抗肿瘤、抗原虫、抗HIV、抗炎、抗代谢综合征和凋亡激活剂等活性而备受关注。

传统的白桦脂酸获取方法是从树皮中提取，含量只有0.025% w/w，而且提取过程复杂，能耗高。尽管在以白桦脂醇为初始底物的化学半合成法以及真菌生物转化法中，白桦脂酸产量超过了20%，但其仍依赖于植物提取，不可持续且难以产业化。快速发展的微生物异源合成天然产物技术，比如利用酿酒酵母异源合成人参皂苷、番茄红素与香树脂醇等帖烯类化合物，为白桦脂酸在微生物中的合成与制备提供了技术支撑。因此，白桦脂酸的异源生物合成在其高效合成与制备方面拥有巨大潜力。

科学发现

白桦脂酸作为一种抗癌药物，毒性更低且具有更高的肿瘤抑制活性，还能够作为原料制备具有更强生物活性的白桦脂酸衍生物。从植物中的物理提取法与以白桦脂醇为底物的半合成法均能够得到白桦脂酸，但是不够节能环保，且产量较低。

经过基因的筛选与鉴定，在酵母中得到了白桦脂酸生物合成途径，并通过提高辅因子NADPH的供应、引导碳源乙酰辅酶A流向白桦脂酸合成途径以及强化合成途径中关键酶的表达量等方式提高工程菌中白桦脂酸的积累量。通过对白桦脂酸分离纯化技术的优化，提高白桦脂酸的提取效率与纯度。

将来，以戊二烯醇与异戊二烯醇为前体的异戊烯合成途径将可能更加高效地提供萜烯类前体物质IPP与DMAPP，从而有效促进白桦脂酸的合成；对关键异源蛋白羽扇豆醇合成酶AtLUP1以及细胞色素P450酶RoCYP01的半理性改造也可能促进白桦脂酸的生物合成效率；此外，通过对亚细胞结构形态的改造以及对相关酶与底物的区室化设计，可能会提高关键酶的转化效率并减小白桦脂酸对细胞造成的细胞毒性，从而提高白桦脂酸在工程菌中的产量。

总结展望

白桦脂酸具有多种医疗效果，而且能够被修饰改造成具有更强生物活性的白桦脂酸衍生物，因而具有较大的市场需求。利用合成生物学技术在工程酵母中开展白桦脂酸的生物合成。

目前，通过增加碳源乙酰辅酶A与辅因子NADPH的供应，以及过表达关键限速酶，能够强化白桦脂酸异源生物合成途径。在未来，通过引入仅需两步酶反应的异戊烯合成途径，增强IPP和DMAPP的积累；对异源基因AtLUP1和RoCYP01进行半理性突变，提高其酶催化活性；通过对工程菌亚细胞形态的改造，以及对酶与底物的区室化改造，将可能为白桦脂酸进一步产量的提高提供突破口。