2-氨基-5-氟苯甲酸的制备方法

背景及概述

2-氨基-5-氟苯甲酸是合成药物、除草剂、植物生长调节剂和喹啉类的杀菌剂的十分重要的前体。具体说来，其可以作为 HIV 传染病的杀病毒剂的前体;作为疱疹病毒的抗病毒剂的前体;制备白叶碱及其类似物作为低血糖试剂用于治疗糖尿病:制备氨基喹啉作为抗癌试剂;制备三氮喹啉酮及其类似物用于局部缺血、血糖过低、脑血管痉挛、阿耳茨海默病、帕金森氏病、杭廷顿氏舞蹈病、萎缩症、脊髓病和精神分裂症中的神经保护剂。

制备

现有文献中已经报道了许多种制备 2-氨基-5-氟苯甲酸的方法。以 5-氟-2-溴甲苯为原料，催化剂存在下。酸性溶液中用氧气或含有氧气的气体在 80-220℃下进行氧化，然后分离得到 5-氟-2-溴苯甲酸，再与氨气在 70-180℃下反应得到最终目标产物 2-氨基-5-氟苯甲酸[1]。

图1 2-氨基-5-氟苯甲酸的合成反应式

上述合成路线中的氧化步骤是以醋酸锰或醋酸钻为催化剂，与含有溴化氢的氧气在高压釜内反应，氨化反应更是其中的关键反应，不但要求将 5-氟-2-溴苯甲酸与液氨在高压加热釜中反应，而且由于它属于亲核取代反应，影响因素较多，容易产生大量的副产物和同分异构体，给产物的分离和纯化带来了较大的困难。这样不仅对反应设备的要求较高，而且给这种路线的工业化实施带来了一定的困难。

本发明公开一种 2-氨基-5-氟苯甲酸的制备方法，其是以4-氟苯胺为原料，经与水合氯醛和盐酸羟胺缩合得到N-(4-氟苯基)-2-(羟基亚胺)乙酰胺、再在浓硫酸中进行环化反应生成 5-氟 -1H-吲哚-2，3-二酮、最后在碱性条件下用双氧水氧化得2-氨基-5-氟苯甲酸。 本发明与现有合成方法相比，具有原料价廉易得、反应条件温和、操作过程简单安全等优点，是一种易于工业化的制备方法。

实验操作：

先配制水合氯醛溶液，称取水合氯醛 18.2g，溶于 400mL 水中。再配置 4-氟苯胺溶液,称取 4-氟苯胺 111g 和盐酸羟胺 22.3g,倒入160mL水中,加入9mL的浓盐酸，搅拌至黄色澄清的透明溶液。向装有机械搅拌、球型冷凝管、温度计的 1000mL 的三口烧瓶中加入配制好的水合氯醛溶液，油浴升温。在升温过程中加入 260 克无水硫酸钠。溶液呈乳白色，硫酸钠不能完全溶解。再加入配制好的 4-氟苯胺溶液，立刻出现白色絮状沉淀，升温至回流，反应2小时后，趁热减压抽滤得棕黄色的滤饼。将滤饼用适量的热水重结晶，冷却后过滤，烘干得白色固体(N-(4-氟苯基)-2-(羟基亚胺)乙酰胺)11.7g，收率 64.3%。mp:149.0℃~151.8℃。

向装有磁力搅拌子、球型冷凝管、温度计的 250mL 的三口烧瓶中加入 98%的浓硫酸 95mL，升温至60℃+10，加入上步产物(N-(4-氟苯基)-2-(羟基亚胺)乙酰胺)22.2g，85~90℃之间反应 20min 后，将反应液倾倒在碎冰中，析出桔红色的固体。过滤后低温干燥，得到产物(5-氟-1H-吲哚-2,3-二酮)16.2g，mp:216.9~217.2℃，收率:89.9%。

向装有磁力搅拌子、恒压滴液漏斗、温度计和球形冷凝管的 250mL 的三口烧瓶中加入 18.0g5-氟-1H_吲哚-2.3-二酮，20%的氢氧化钠溶液 100mL，室温下滴加 31%的过氧化氢溶液 35.7mL，滴完后升温至 80℃+10 反应 20min，再加入活性炭脱色，继续反应 0.5h。反应完毕后，趁热过滤除去活性炭，再放入冰水浴中冷却，滴加盐酸，调节pH至 4~5，过滤，将滤饼用二甲苯重结晶，干燥得到浅黄色的针状固体(2-氨基-5-氟苯甲酸)11.8g，mp:181.1~182.5℃，收率 69.8%。

参考文献

[1]US5523472 A1, 1996 ;