利用硫羰基叶立德的4π-电环化反应实现顺式环硫乙烷的合成

硫元素是元素周期表中的第16号元素，其在众多领域均有广泛的应用(Fig. 1a)。此外，硫元素还广泛存在于天然产物和药物活性分子中。在这其中，含硫的三元杂环是普遍存在的结构单元。目前尽管环氧乙烷的合成方法已经得到了大量的研究，但是环硫乙烷的合成方法与环氧乙烷相比却并不完善(Fig. 1b)。尤其是高立体选择性的构建环硫乙烷至今仍具有很大的挑战。因此发展一种通用且实用的方法高立体选择性实现环硫乙烷的合成是十分必要的。

目前，化学家们已经发展出的环硫乙烷合成方法包括1）环氧乙烷与硫脲或硫氰酸盐反应(Fig. 2a)；2）Barton–Kellogg 反应(Fig. 2b)。但是这些反应具有底物范围局限较大、立体选择性差、需要使用毒性试剂、反应条件苛刻等不足，因此限制了反应的应用。最近，韩国光州科学技术院Jun-Ho Choi和Won-jin Chung课题组发展了利用劳森试剂（LR）作为简单易得的硫源，在温和条件下高立体选择性的实现了顺式环硫乙烷的合成(Fig. 2c)。

作者可以利用两步反应制备得到E，E-构象的aldazine N-氧化物5，且5为较稳定的固体，可以储存数月而不会发生分解。作者首先利用5a作为模板底物进行条件筛选，发现当使用5a (1.0 mmol)的DMF溶液(5.0 mL)和LR(Lawesson’s reagent) (1.0 mmol)的DMPU (5.0 mL)溶液在-50 oC反应4小时可以以78%的产率得到产物cis-6a (d.r. = 99:1)(Table 1, entry 8)。

在得到条件后，作者对此反应的底物范围进行探索（Fig. 3）。实验结果表明无论吸电子基（F，Cl，Br，CF3）还是供电子基（Me，tBu，OMe，OiPr）以及杂环（3-噻吩基、3-呋喃基）均可以兼容此反应。遗憾的是，当苯环对位连有甲氧基时，可能由于产物不稳定并没有得到相应的产物。尽管利用5l（苯环对位连有异丙氧基）可以实现反应并通过核磁粗谱观察到产物6l，但是其在利用硅胶柱层析纯化的过程中会发生降解得到相应的烯烃7。此外，在冰箱里长时间储存后，也会发生脱硫过程得到烯烃7（Fig. 4）。

接下来，作者对此转化的反应机理进行初步探索（Fig. 5）。由于环硫乙烷的顺式构型可能是由反式硫羰基叶立德通过立体定向4π-电环化反应形成的。因此，作者分别利用N-苯基马来酰亚胺和马来酸酐捕获到了假定的反式硫羰基叶立德中间体8，并成功地获得了1,3-偶极环加成产物9a和9b（Fig. 5a）。此外，当作者在体系中同时加入5a和5f (5a : 5f = 1:1)时，仅分别观察到产物6a和6f，而并没有观察到交叉产物6af，因此可以排除分子间的反应路径（Fig. 5b）。

为了进一步探索机理细节，作者进行了DFT计算（Fig. 6）。通过计算得出反应首先通过5a与二聚的LR配位形成Int I，随后通过环化得到Int II，从而实现了形式上的[3+2]环加成过程。Int II受到形成稳定P=O键的驱动，可以转化为两性离子中间体Int III。接着Int III中的重氮部分受到分子内活性硫负离子的亲核进攻得到反式噻二唑啉中间体Int IV，并释放氧化的LR类似物10。接下来Int IV可以释放氮气得到Int V。最后，Int V经历4π-电环化得到顺式环硫乙烷产物II。