舒巴坦酸的应用与制备

舒巴坦酸(Sulbactam)是由辉瑞公司推出的一种不可逆的竞争性β-内酰胺酶抑制剂。舒巴坦自身的抗菌活性较弱,但与青霉素类或头孢菌素类等β-内酰胺类抗生素联用可以极大地提高两者的抗菌活性，同时也扩大了抗菌谱。舒巴坦与头孢哌酮、氨苄西林、哌拉西林等联合用药可以治疗由敏感细菌所致的呼吸系统、尿路系统、妇产科、腹腔内、皮肤软组织、眼耳鼻喉科和骨关节等的感染。^[1]

应用

舒巴坦酸是一种不可逆的竞争性β-内酰胺酶抑制剂，对革兰氏阳性菌和阴性菌产生的绝大多数β-内酰胺酶有抑制作用，其通过对酶的抑制，保护抗生素免受破坏，提高抗菌活性。舒巴坦酸本身抗菌活性弱，但与青霉素类或头孢菌素类药物联用，则表现出明显的协同作用,其与酶发生不可逆的反应后使酶失活，抑制剂清除后也不能使酶的活性得到恢复，不仅提高了抗菌活性，也扩大了抗菌谱。因此，临床上基本使用的都是舒巴坦的复方制剂，主要有其与氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢曲松的复方制剂。舒巴坦与头孢哌酮的复方制剂在国内市场占有较大的比重，在医院用抗感染品种中已连续两年居第四位,约占抗感染药市场7.0%的份额。^[2]

舒巴坦酸的合成

国内生产舒巴坦酸的方法主要是以6-APA 为起始原料，经与亚硝酸钠在酸性条件下进行重氮化反应，然后与溴素进行溴化反应，再经过高锰酸钾氧化，最后用金属锌粉还原制得所需化合物舒巴坦酸。郑裕义等为避免生产现场粉尘污染，提出6-APA采用酸溶液的形式滴加至反应体系中；陈建林等将反应过程中使用的稀硫酸溶液采用低氩水作为溶剂，并以此提升反应收率，使得反应收率大于90%。赵勇等将氧化剂高锰酸钾更换为双氧水，不仅降低了原料成本、反应操作简单便捷，也更加绿色环保、更适合大规模工业化生产。陈贵军等采取滴加亚硝酸钠水溶液的方式进行重氮化和溴化反应，不仅在源头上减少了三废的排放，大幅减少了生产过程中有机物和废盐的排放，而且也大幅度降低了副反应的发生和原料成本。

6-氨基青霉烷酸（ 6-APA）俗称无侧链青霉素，其结构式如图所示。6-APA虽具备青霉素母核，但抑菌能力很低，不能直接用于临床。但是，对其进行化学结构修饰，引入不同结构的侧链，则可以制备出对青霉素耐药菌敏感、抗菌谱更广的新的半合成青霉素。因此，6-APA 是制备各种半合成青霉素的重要中间体，用途很广。^[2]

舒巴坦酸的稳定性差，采用钠盐的形式存在，可以大大提高其稳定性， 舒巴坦钠的传统合成路线：6-APA的取代反应是在乙酸乙酯有机相中进行，介质酸采用硫酸，氧化剂为高锰酸钾，还原反应采用高压釜镍催化，总产率为66.5%；

第二种路线，6-APA的取代反应是在二氯甲烷有机相中进行，介质酸为硫酸，氧化剂为高锰酸钾，采用甲醇为溶剂，镁粉作为还原剂，总产率为65.0%。^[3]

参考文献

[1] 李凤侠, 唐相征, 赵爱男等. 舒巴坦氧化新工艺研究[J]. 山东化工, 2023, 52(02):33-34+38.

[2] 王诗佳, 赵勇溪, 杨媛. 舒巴坦酸制备工艺研究[J]. 辽宁化工, 2023, 52(06):833-835+839.

[3] 徐雁南. 离子液体在有机合成中的拓展研究[D]. 华东师范大学, 2010.