2-氨基-4-氟吡啶的合成研究

概述

2-氨基-4-氟吡啶，又名4-氟吡啶-2-胺，其化学式为C₅H₅FN₂，分子量为112.11，密度1.257±0.06 g/cm³，熔点102 °C，折射率1.554，表现为淡黄色固体，微溶于水。2-氨基-4-氟吡啶是一种重要的有机合成中间体，被广泛应用于医药、农药、精细化学品的合成。作为新型的医药中间体，它被广泛应用于 urat‑1抑制剂及中枢系统紊乱药物，也是酪氨酸激酶抑制剂、pi3k抑制剂和醛固酮合酶抑制剂等多种抑制剂的重要中间体。

合成研究

吡啶类化合物是目前杂环化合物中开发应用范围最广的品种之一，在天然产物中，很多均是吡啶的衍生物，其中包括烟酸、烟酰胺、异烟酰肼、烟碱、马钱子碱、维生素b6等。有机氟化合物通常因其特殊的物理化学性质被广泛应用于医药工业中。目前上市的新药中，15-20％的都是有机氟化合物。这一切都是因为氟原子具有特异的生物活性和生物体适应性，含氟药物的疗效比一般药物要强好几倍，例如镇静剂氟哌利多、抗肿瘤药氟脲嘧啶、消炎药二氟拉松；激素类药氟氢可的松、氟氯耐德；抗心率失常药氟卡尼；抗真菌药氟康唑、氟胞嘧啶等。2-氨基-4-氟吡啶作为既含有吡啶杂环又含有氟原子的化合物，是制备酪氨酸激酶抑制剂，PI3K抑制剂和醛固酮合酶抑制剂等酶抑制剂的重要中间体。除了医药领域，它还能应用于农药，染料领域等。

有关2-氨基-4-氟吡啶的合成研究，一直以来是科研工作热衷研究的对象。

专利wo201100790761报道了以2‑氯‑4‑氟吡啶作为起始原料，经过钯催化得到2‑boc-胺基‑4‑氟吡啶，再经脱保护过程得到目标产物。但是，这条路线使用了贵金属催化剂，成本较高，只适合少量化合物的制备。其他一些制备方法则是采用混酸硝化技术，使用了大量的硫酸，后处理三废量非常大，也不适合工业化生产。因此，改进合成方法变得十分重要。

以4-氯吡啶-2-甲酰胺为原料，经酰胺脱水，卤素交换，氰基水解，霍夫曼降解等反应得到2-氨基-4-氟吡啶。该合成方法简单，反应条件温和，产物收率及纯度高，总收率达48.5%，GC纯度达到99.5%以上，适合工业化生产[1]。

或是以2-吡啶羧酸为原料，在催化剂，氟化物和氧化剂的存在下，反应得到4-氟-吡啶-2-甲酸；4-氟-吡啶-2-甲酸与氯甲酸酯，有机碱，氨源等反应生成4-氟-吡啶-2-甲酰胺；4-氟-吡啶-2甲酰胺经过霍夫曼酰胺降级反应得到2-氨基-4-氟吡啶。由价廉易得的2-吡啶羧酸为原料，通过3步实验实现了2-氨基-4-氟吡啶的合成。反应过程中所用试剂廉价易得，且反应过程中步骤短，操作简便，收率高，操作安全，无污染，适合工业化生产[2]。

参考文献

[1]张成新,冯伟,李秋霞,等.2-氨基-4-氟吡啶合成工艺研究[J].化学研究与应用, 2021.

[2]罗治斌,高苏皖,姚林荣.一种2-氨基-4-氟吡啶的合成方法:CN202011490624.8[P].CN112552233A.