2-氨基-4-氟吡啶的一种合成方法

背景技术

2-氨基-4-氟吡啶，英文名称：2-AMINO-4-FLUOROPYRIDINE，CAS号：944401-77-8，分子式：C5H5FN2，分子量：112.11，熔点：102°C，沸点：211.5±20.0°C(Predicted)，密度：1.257±0.06g/cm³(Predicted)，储存条件：Keep in dark place，Inert atmosphere，2-8°C，酸度系数(pKa)：6.42±0.11(Predicted)，水溶解性：Slightlysolubleinwater，是淡黄色固体。2-氨基-4-氟吡啶是有机合成和医药的重要中间体，也是合成酪氨酸激酶抑制剂、PI3K抑制剂、醛固酮合酶抑制剂等酶抑制剂的重要中间体。

以2-氯4-氟吡啶、氨基甲酸叔丁酯为原料，经Buchwald-Hartwig偶联反应、脱Boc保护基制备2-氨基-4-氟吡啶。该路线原料价格昂贵且使用贵金属钯为催化剂，成本高。

以2-氨基吡啶为原料，经氮氧化反应、硝化反应、氨基保护、还原反应、席曼反应、氨基脱保护反应制备2-氨基4-氟吡啶。该路线涉及氧化、硝化等危险反应，合成路线长，收率低。

以吡啶-2-甲酸为原料，经氯代反应、酰胺化反应、霍夫曼降解反应得到中间体2-氨基-4-氯吡啶,然后经卤素交换反应得到2-氨基4-氟吡啶。根据卤素交换反应的亲核取代反应机理，含有富电子基团的底物较难发生卤素交换反应，2-氨基4-氯吡啶上的氨基为富电子基团,因此该路线的卤素交换反应条件非常苛刻，无法工业化生产。因此，本文开发了一条成本低、反应条件温和、适合工业化生产的合成路线。

合成方法

在1L反应瓶中加入531.4g水，40.0g(1.125mol)氢氧化钠，溶解后置于低温浴槽中降温至0~5℃，滴加43.9g(0.275mol)液溴，约0.5h滴毕，0~10℃保温反应1h。分批加入35.0g(0.25mol)4-氟吡啶-2-甲酰胺，0~10℃反应0.5h，然后升温至50~60℃反应3h。反应完毕，加入亚硫酸钠水溶液除去未反应的溴，加入180g乙酸乙酯萃取，水洗、分液、脱溶剂，得到2-氨基-4-氟吡啶粗品，正庚烷重结晶，得到2-氨基-4-氟吡啶类白色粉末状固体。m.p.101.5~103.9℃，MS(EI)m/z：112.0[M⁺]，GC纯度99.6%，收率82.6%。

参考文献

[1]张成新,冯伟,李秋霞,等. 2-氨基-4-氟吡啶合成工艺研究[J]. 化学研究与应用,2021,33(4):767-771.