2-氯-6-氨基嘌呤的合成与应用

背景技术

2-氯-6-氨基嘌呤又称2-氯腺嘌呤，英文名：2-chloroadenine，CAS号：1839-18-5，分子量：169.57，密度：1.8±0.1g/cm³，沸点：485.5±27.0°C at 760 mmHg，分子式：C5H4ClN5，熔点：>300°C(dec)，闪点：247.4±23.7°C，蒸汽压：0.0±1.2 mmHg at 25°C，百色至淡黄色结晶性固体，2-氯-6-氨基嘌呤是一种杂环构建块，已被用于合成具有抗肿瘤活性的腺苷抗代谢产物。

合成方法

将2,6-二氯-9H-嘌呤(1g，5.29mmol)放置于密封管中，并且溶解在7N甲醇氨溶液(10mL)中。混合物在100℃加热持续21h。在冷却至室温之后，所得悬浮液用水(5mL)稀释，并且让其在搅拌下持续30分钟。将固体过滤、用冷水洗涤并且在真空下干燥。2-氯-6-氨基嘌呤被分离为淡黄色固体(830mg，92％)。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ：ppm7.62(br.s.，2H)，8.09(s，1H)，13.0(brs，1H)；HRMS(ESI⁺)：C5H5ClN5[M+H]⁺计算值170.0228，实测值170.0230^[1]。

应用

1、李闯等人介绍了一种合成氯法拉滨的新方法，氯法拉滨是临床上唯一可以特异性地治疗儿童白血病的药物。但是现有合成方法存在路线长、收率低和a/β异构体难以分离等问题。文中以廉价且商品化的2-氯-6-氨基嘌呤和自制苯炔基核糖为原料，通过Vorbrüggen糖苷化方法，利用金催化剂在温和条件下选择性地脱除2'位的保护基。然后，以商品化的氟代试剂二乙胺基三氟化硫（DAST）进行2'位羟基的氟代反应，再使用NH₃/MeOH饱和溶液脱除乙酰基可得氯法拉滨，得到的产品全部为β构型。本方法可以在克级规模上进行生产，显示出良好的应用前景^[2]。

2、专利CN201710065265.3公开了一种2‑(3,3,3‑三氟丙硫基)腺苷的合成方法，以2-氯-6-氨基嘌呤为原料，首先，在第一溶剂中，在催化剂SnCl₂作用下，与四乙酰核糖发生亲核取代反应生成化合物II；其次，在第二溶剂中，中间体II在碱a的作用下，发生水解反应得到化合物III；最后，在第三溶剂中，中间体III与3,3,3‑三氟丙硫醇在碱b作用下，通过亲核取代反应得到目标产物2‑(3,3,3‑三氟丙硫基)腺苷。本发明的合成方法原料廉价易得、路线简单、收率高、成本低^[3]。

参考文献

[1]内尔维亚诺医疗科学公司. 作为胆碱激酶抑制剂的嘌呤和3-去氮杂嘌呤类似物:CN201780058594.3[P]. 2019-05-21.

[2]李闯,陈毓茹,阮志忠等.一种合成氯法拉滨的新方法[C]//中国化学会,国家自然科学基金委员会.中国化学会第十三届全国有机合成化学学术研讨会论文摘要集.江西科技师范大学江西有机功能分子重点实验室;,2016:1.

[3]上海华升生物科技有限公司. 一种2?(3,3,3?三氟丙硫基)腺苷的合成方法:CN201710065265.3[P]. 2017-07-07.